Modulation der Darmmikrobiota durch Rifaximin bei PD-Patienten

Die Darmflora ist der größte Mikroorganismenpool im menschlichen Körper. Die physiologische Rolle der Darmmikrobiota für Verdauung, Stoffwechsel, Immunhomöostase, Vorbeugung von Infektionen im Magen-Darm-Trakt und Entzündungshemmer. Die allererste kolonisierte Darmmikrobiota des Säuglings stammt aus der mütterlichen Vaginalflüssigkeit. Die Darmmikrobiota wird stark von der Umwelt, der Ernährung und dem Gesundheitszustand des Wirts beeinflusst.

Die Veränderung der Darmmikrobiota (jedes mikrobielle Ungleichgewicht, das zu einer Verschiebung (d. h. Verlust oder Überwucherung einer Art) und/oder Verringerung der mikrobiellen Vielfalt führt), die als dysbiotische Mikrobiota bekannt ist, wird mit zahlreichen menschlichen Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter das metabolische Syndrom, Diabetes, Fettleibigkeit, Depression und Autismus. Menschen mit Hypercholesterinämie haben tendenziell einen geringeren Reichtum und eine geringere Vielfalt an Bakteriengemeinschaften. Darüber hinaus waren Patienten mit Typ-2-Diabetes durch einen mäßigen Grad an mikrobieller Dysbiose im Darm, eine Abnahme der Häufigkeit einiger universeller Butyrat-produzierender Bakterien und eine Zunahme verschiedener opportunistischer Pathogene sowie eine Anreicherung anderer mikrobieller Funktionen, die Sulfat verleihen, gekennzeichnet Reduktion und Widerstandsfähigkeit gegen oxidativen Stress. Die Darmmikrobiota ist auch die Hauptquelle für kurzkettige Fettsäuren (SCFAs). Es ist bekannt, dass diese Moleküle die Darmumgebung und den Stoffwechsel des Wirts erheblich beeinflussen und starke antioxidative und entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen.

Mikrobielle Dysbiose wirkt sich auch auf lokale und systemische Entzündungen aus, die für mehrere Erkrankungen des Menschen relevant sind. Der Darm ist der Hauptort für die Bildung der beiden wichtigsten T-Zellpopulationen, der induzierbaren regulatorischen T-Zellen (iTregs) und der CD4IL17-produzierenden Zellen (Th17). Im physiologischen Zustand sind diese T-Zellen für die Immuntoleranz verantwortlich, die es vermeiden, eine Immunreaktion gegen die in der Darmmikrobiota präsentierten Antigene zu induzieren9. Sobald jedoch die schädlichen Arten der Darmmikrobiota den langsamen und anhaltenden Entzündungsprozess im Darm auslösen, setzen Darmlymphozyten entzündungsfördernde Zytokine (IL-1β, IL-6 und TNF) frei, was zu einer erhöhten Darmpermeabilität der Schleimhaut führt. Die Entzündung induziert die Permeabilisierung der Darmschleimhaut und das nachfolgende Darmleck (Leaky-Gut-Syndrom). Das Austreten führt zum Eintritt einer großen Menge bakterieller Toxine (wie LPS) in den systemischen Kreislauf und zu einer erhöhten systemischen Entzündung.

Die Darmmikrobiota spielt aufgrund der Darm-Hirn-Achse auch eine wichtige Rolle bei mehreren neurologischen Erkrankungen. Bei vielen Menschen mit neurologischen Erkrankungen wie Autismus, Depression, Alzheimer-Krankheit (AD) und Parkinson-Krankheit (PD) sind unterschiedliche Darmmikrobiota zu finden. In Bezug auf PD, eine neurodegenerative Erkrankung mit der am besten untersuchten Darm-Hirn-Achse, litten 70 % der Menschen mit PD (PmP) an gastrointestinalen Symptomen, und Verstopfung wird am häufigsten beklagt. Diese Symptome stammen von der Degeneration des vom Vagusnerv innervierten mesenterischen Plexus. Gemäß dem bekannten Braak-Stadium, das die kaudale rostrale Ausbreitung des Lewy-Körperchens zeigte, ist der medulläre Vaguskern der erste Bereich mit Beteiligung der PD-Pathologie. Tatsächlich kündigt eine abnorme mesenteriale α-Synuclein-Akkumulation die vagale pathologische Veränderung an. Die Hypothese, dass α-Synuclein aus dem Darm stammt, wird durch eine Tierstudie gestützt. Mäuse mit einer Überexpression von mutiertem α-Synuclein hatten eine reichliche PD-Pathologie im Mittelhirn. Die Eliminierung der Darmmikrobiota schwächte jedoch die Pathologie ab. Diese Studie weist darauf hin, dass die Darmmikrobiota für die Aggregation von α-Synuclein und das therapeutische Potenzial der Modulation der Darmmikrobiota für die Neuroprotektion von PD unerlässlich ist.

Unterschiedliche Darmmikrobiota bei PmP im Vergleich zu gesunden Menschen wurden in mehreren Studien nachgewiesen: höhere Konzentration von Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium, Methanobrevibacter smithii und Enterobacteriaceae, während niedrigere Konzentration von Prevotellacea, Faecalibacterium prausnitzii und Lactobazillen/Enterokokken. Obwohl der kausale Zusammenhang zwischen PD und der Veränderung spezifischer Bakterienarten unbekannt ist, spielen einige der Bakterienarten eine Rolle bei der oben erwähnten PD-Pathogenese. Zum Beispiel hilft Prevotella beim Abbau komplexer Kohlenhydrate, um antioxidative, entzündungshemmende SCFAs und neuroförderliches Thiamin und Folsäure zu produzieren und die Menge an Prevotella zu reduzieren, die für die dopaminergen Neuronen schädlich sein und das Fortschreiten der Krankheit verstärken kann.

Die Modulation der Darmmikrobiota könnte durch verschiedene Ansätze erreicht werden, wie z. B. fäkale Mikrobiota-Transplantation, Probiotika und Antibiotika. Bei Patienten mit einer Clostridium-difficile-Infektion erzielte die Stuhltransplantation bestimmte Erfolge. Auf dem Gebiet der neurologischen Erkrankungen wurden klinische Studien zur fäkalen Mikrobiota-Transplantation für Kinder mit Autismus gestartet18. Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es jedoch keine „standardisierte“ Darmmikrobiota bei Nicht-PD-Menschen, was die Anwendung der fäkalen Mikrobiota-Transplantation auf PmP einschränkt. Probiotika sind leicht erhältliche rezeptfreie Nahrungsergänzungsmittel, die reich an nützlichen Mikroorganismen sind. Zu den Vorteilen von Probiotika gehören eine gute Verträglichkeit und minimale Nebenwirkungen. Außerdem ist die Vermehrung nützlicher Mikroorganismen durch die Einnahme von Probiotika physiologisch. Allerdings hat er die gleichen Nachteile wie die fäkale Mikrobiota-Transplantation, es gibt keinen spezifischen Stamm, von dem bekannt ist, dass er für PD von Vorteil ist. Darüber hinaus enthalten die Probiotika im Vergleich zur Menge der vorhandenen Darmmikrobiota eine weitaus geringere Anzahl von Mikroorganismen. Nach Beendigung der Anwendung können diese guten Mikroorganismen nicht dauerhaft im Darm wachsen und manchmal sogar eine weitere Dysbiose auslösen.

Antibiotika sind dafür bekannt, die Darmmikrobiota zu modulieren. Das erste Mal, dass sich die Menschen der Wirkung von Antibiotika auf die Darmmikrobiota bewusst sind, ist die Antibiotika-bedingte pseudomembranöse Kolitis, die sekundär zum Auswachsen von C. difficle aufgrund des Verlusts der normalen Darmmikrobiota nach der Anwendung von potent wide ist -Spektrum-Antibiotika. Lediglich alle Antibiotika wirken sich mehr oder weniger auf die Darmflora aus, die Nettoauswirkung ist jedoch in der Regel negativ. Dies führt zu einer Verringerung der Anzahl nützlicher Mikrobiota, einer Zunahme schädlicher Stämme und einer Verringerung der Vielfalt. Anders als die vorübergehende Wirkung von Probiotika führen Antibiotika zu anhaltenden oder sogar dauerhaften Veränderungen. In den klinischen Beobachtungen ist die Verschreibung von Antibiotika im Kindesalter mit dem Risiko einer Adipositas im Erwachsenenalter verbunden.

Glücklicherweise ist unter Hunderten von verfügbaren Antibiotika Rifaximin, ein halbsynthetisches, nicht systemisches Nicht-Aminoglykosid-Antibiotikum, das von Rifamycin SV abgeleitet ist, für seine einzigartige „eubiotische“ Wirkung bekannt. Rifaximin ist von der US-FDA zur Behandlung von Reisedurchfall und hepatischer Enzephalopathie zugelassen. Gemäß der Literatur führte Rifaximin nicht zu einer Verringerung der Anzahl nützlicher Darmmikrobiota wie Lactobacillus und Bifidobacterium. Andererseits verringerte Rifaximin nicht die Vielfalt der Darmmikrobiota. Am wichtigsten ist, dass die Wirkung langanhaltend ist. Die direkte Wirkung von Rifaximin auf Krankheitserreger besteht in der Verringerung der Expression bakterieller Virulenzfaktoren. Gleichzeitig wirken einige indirekte Wirkungen auf den Wirt, wie z. B. Darmzellen resistent gegen bakterielle Besiedlung, Anheftung und Internalisierung zu machen und Schleimhautentzündungen zu reduzieren.

Anstelle der Behandlung von Reisedurchfall und hepatischer Enzephalopathie wurde Rifaximin in klinischen Studien bei Parkinson angewendet. PmP leiden in der Regel unter Dünndarmbakterienüberwucherung (SIBO), die die Absorption von Polypeptiden, insbesondere von Levodopa, beeinträchtigt und zu den durch Levodopa induzierten motorischen Schwankungen beiträgt. In dieser Studie reduzierte die Verschreibung von Rifaximin, 550 mg zweimal täglich für 7 Tage, die Anzahl unerwünschter Bakterien im Darm, insbesondere H. pylori, signifikant und verbesserte das Ansprechen von Levodopa. Wichtig ist, dass die Nebenwirkungen minimal und tolerierbar sind1.

Derzeit gibt es keine verfügbaren Ansätze, um die Darmmikrobiota von PmP dauerhaft zu modulieren. Darüber hinaus ist nicht bekannt, ob die Modulation der Darmmikrobiota für die klinischen und serologischen Biomarker von PmP von Vorteil ist. Das vorliegende Projekt soll diese beiden Fragen beantworten: 1. Ob eine einwöchige Behandlung mit Rifaximin in der Lage ist, die Darmmikrobiota bei PmPs langfristig wiederherzustellen? 2. Ob die Wiederherstellung der Darmmikrobiota bei PmP mit einer Verringerung der systemischen Entzündung und des zirkulierenden exosomalen α-Synucleins verbunden ist?