PD患者におけるリファキシミンによる腸内微生物叢の調節

腸内細菌叢は、人体で最大の微生物プールです。 消化、代謝、免疫恒常性、消化管感染予防、抗炎症における腸内微生物叢の生理的役割。 乳児の腸内微生物叢が最初に定着したのは、母体の膣液からのものです。 腸内細菌叢は、宿主の環境、食事、健康状態に大きく影響されます。

腸内細菌叢の変化 (微生物の多様性の変化 (すなわち、種の喪失または過成長) および/または微生物多様性の減少) は、異常微生物叢として知られており、メタボリック シンドロームを含む多数のヒト疾患に関連しています。糖尿病、肥満、うつ病、自閉症。 高コレステロール血症の人は、細菌群集の豊富さと多様性が低い傾向があります。 さらに、2型糖尿病患者は、中等度の腸内細菌叢異常、いくつかの普遍的な酪酸産生細菌の量の減少、およびさまざまな日和見病原体の増加、ならびに硫酸塩を付与する他の微生物機能の濃縮によって特徴付けられました.還元および酸化ストレス耐性。 腸内微生物叢は、短鎖脂肪酸 (SCFA) の主要な供給源でもあります。 これらの分子は、腸内環境と宿主の代謝に大きな影響を与え、強力な抗酸化および抗炎症特性を示すことが知られています。

微生物の共生は、いくつかの人間の病気に関連する局所および全身の炎症にも影響を与えます。 腸は、誘導性制御性 T 細胞 (iTregs) と CD4IL17 産生細胞 (Th17) という 2 つの最も重要な T 細胞集団の生成の主要な場所です。 生理学的状態では、これらの T 細胞は免疫寛容に関与しており、腸内微生物叢に提示された抗原に対する免疫反応の誘導を回避します 9。 しかし、腸内微生物叢の有害種が腸内でゆっくりと持続する炎症プロセスを引き起こすと、腸リンパ球は炎症誘発性サイトカイン (IL-1β、IL-6、および TNF) を放出し、粘膜の腸透過性を高めます。 炎症は、腸粘膜の透過処理とそれに続く腸漏出 (リーキーガット症候群) を誘発します。 漏れにより、大量の細菌毒素（LPS など）が体循環に入り、全身の炎症が亢進します。

腸内細菌叢は、腸脳軸の存在により、いくつかの神経疾患でも重要な役割を果たしています。 自閉症、うつ病、アルツハイマー病 (AD)、パーキンソン病 (PD) などの神経疾患を持つ多くの人々に、独特の腸内微生物叢が見られます。 PD に関しては、最もよく研​​究されている腸脳軸を持つ神経変性疾患であり、PD (PwP) 患者の 70% が胃腸症状に苦しんでおり、便秘が最も不平を言っています。 これらの症状は、迷走神経が支配する腸間膜神経叢の変性に起因します。 レビー小体の尾側吻側の広がりを示した有名なブラーク段階によると、髄質迷走神経核は PD 病理学が関与する最初の領域です。 実際、異常な腸間膜α-シヌクレインの蓄積は、迷走神経の病理学的変化の前兆です。 α-シヌクレインが腸に由来するという仮説は、動物実験によって支持されています。 α-シヌクレインを過剰発現する変異マウスは、中脳に豊富なPD病理を示しました。 しかし、腸内微生物叢の除去は病状を弱めました。 この研究は、腸内微生物叢がα-シヌクレインの凝集と、PDの神経保護のための腸内微生物叢の調節の治療的可能性に不可欠であることを示唆しています.

健康な人と比較した PwP の異なる腸内微生物叢は、いくつかの研究によって実証されました。Akkermansia muciniphila、Bifidobacterium、Methanobrevibacter smithii、および Enterobacteriaceae のレベルが高いのに対し、Prevotellacea、Faecalibacterium prausnitzii、および Lactobacilli/Enterococci のレベルは低いです。 PD と特定の細菌種の変化との因果関係は不明ですが、いくつかの細菌種は前述の PD の病因に関与しています。 たとえば、Prevotella は複雑な炭水化物を分解して抗酸化、抗炎症 SCFA、神経に有益なチアミンと葉酸を生成し、Prevotella の量を減らし、ドーパミン作動性ニューロンに有害であり、疾患の進行を促進します。

腸内微生物叢の調節は、糞便微生物叢移植、プロバイオティクス、抗生物質などのいくつかのアプローチによって達成できます。 糞便移植は、クロストリジウム・ディフィシル感染症の患者で一定の成功を収めました。 神経疾患の分野では、自閉症児を対象とした糞便微生物叢移植の臨床試験が開始されました18。 ただし、現段階では、非 PD の人々に関する「標準化された」腸内細菌叢はなく、糞便細菌叢移植の PwP への適用が制限されています。 プロバイオティクスは、有益な微生物が豊富な市販のサプリメントで簡単に入手できます. プロバイオティクスの利点には、忍容性が高く、副作用が最小限であることが含まれます。 その上、プロバイオティクスを摂取して有益な微生物を増やすことは生理学的です. ただし、糞便微生物叢移植と同じ欠点を共有しており、PD に有益であることが知られている特定の菌株はありません。 さらに、既存の腸内微生物叢の量と比較して、プロバイオティクスに含まれる微生物の数ははるかに少ない. 適用が中止されると、これらの善玉微生物は腸内で永久に増殖することができなくなり、さらにはさらに腸内細菌叢を引き起こすことさえあります.

抗生物質が腸内細菌叢を調節することはよく知られています。 実際、抗生物質が腸内細菌叢に及ぼす影響を人々が最初に認識したのは、抗生物質関連の偽膜性大腸炎です。 -スペクトル抗生物質。 すべての抗生物質が多かれ少なかれ腸内微生物叢に影響を与えますが、正味の影響は通常マイナスです. その結果、有益な微生物叢の数が減少し、有害な菌株が増加し、多様性が減少します。 プロバイオティクスの一時的な効果とは異なり、抗生物質は持続的または永続的な変化をもたらします. 臨床観察では、小児期の抗生物質の処方は、成人期の肥満のリスクと関連しています。

幸いなことに、何百もの利用可能な抗生物質の中で、リファマイシンSVに由来する非アミノグリコシド半合成の非全身性抗生物質であるリファキシミンは、その独特の「共生」効果で知られています。 リファキシミンは、旅行者下痢症および肝性脳症の治療薬として米国 FDA によって承認されています。 文献によると、リファキシミンは、乳酸桿菌やビフィズス菌などの有益な腸内微生物叢の数を減少させませんでした. 一方、リファキシミンは腸内細菌叢の多様性を低下させませんでした。 最も重要なことは、効果が持続することです。 病原体に対するリファキシミンの直接的な効果は、細菌の毒性因子の発現を減少させることによるものです。 同時に、腸細胞を細菌のコロニー形成、付着および内在化に対して耐性にすること、および粘膜炎症を軽減することなどのいくつかの間接的な効果が宿主に作用します.

旅行者下痢症および肝性脳症の治療の代わりに、リファキシミンは臨床試験で PD に適用されています。 PwP は、ポリペプチド、特にレボドパの吸収に影響を与え、レボドパによる運動変動の一因となる小腸バクテリアの過剰増殖 (SIBO) に苦しむ傾向があります。 この試験では、リファキシミン 550mg を 1 日 2 回、7 日間処方すると、腸内の望ましくない細菌、特にヘリコバクター ピロリの数が大幅に減少し、レボドパの反応が改善されました。 重要なことは、悪影響が最小限で許容できることです 1。

現在、PwP の腸内微生物叢を永続的に調節するための利用可能なアプローチはありません。 さらに、腸内微生物叢を調節することが PwP の臨床的および血清学的バイオマーカーに有益であるかどうかは不明です。 現在のプロジェクトは、次の 2 つの質問に対処することを目的としています。 1週間のリファキシミン治療は、PwPで長期的に腸内微生物叢を回復できるか? 2. PwP における腸内微生物叢の回復は、全身性炎症および循環エキソソーム α-シヌクレインの減少と関連しているかどうか?