Rifaksimiinin suoliston mikrobiotan modulaatio PD-potilailla

Suoliston mikrobiota on ihmiskehon suurin mikro-organismivarasto. Suoliston mikrobiotan fysiologiset roolit ruoansulatuksessa, aineenvaihdunnassa, immuunijärjestelmän homeostaasissa, ruoansulatuskanavan infektioiden ehkäisyssä ja tulehduksen ehkäisyssä. Vauvan ensimmäiset kolonisoidut suoliston mikrobistot ovat peräisin äidin emätinnesteestä. Ympäristö, ruokavalio ja isännän terveydentila vaikuttavat voimakkaasti suoliston mikrobiotaan.

Suoliston mikrobiotan muuttuminen (kaikki mikrobien epätasapaino, joka johtaa siirtymään (eli lajin katoamiseen tai liikakasvuun) ja/tai mikrobien monimuotoisuuden vähenemiseen), joka tunnetaan dysbioottisena mikrobiotana, liittyy lukuisiin ihmisen sairauksiin, mukaan lukien metabolinen oireyhtymä, diabetes, liikalihavuus, masennus ja autismi. Ihmisillä, joilla on hyperkolesterolemia, heillä on yleensä vähemmän rikkautta ja monimuotoisuutta bakteeriyhteisöissä. Lisäksi tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille oli ominaista kohtalainen suoliston mikrobien dysbioosiaste, joidenkin yleisten butyraattia tuottavien bakteerien määrän väheneminen ja erilaisten opportunististen patogeenien lisääntyminen sekä muiden sulfaattia tuottavien mikrobitoimintojen rikastuminen. vähentäminen ja oksidatiivisen stressin vastustuskyky. Suoliston mikrobiota on myös lyhytketjuisten rasvahappojen (SCFA) ensisijainen lähde. Näiden molekyylien tiedetään vaikuttavan merkittävästi suoliston ympäristöön ja isännän aineenvaihduntaan ja niillä on voimakkaita antioksidanttisia ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia.

Mikrobien dysbioosi vaikuttaa myös paikallisiin ja systeemisiin tulehduksiin, jotka liittyvät useisiin ihmisen sairauksiin. Suolisto on pääpaikka kahden tärkeimmän T-solupopulaation, indusoituvien säätelevien T-solujen (iTregs) ja CD4IL17:ää tuottavien solujen (Th17), syntymiselle. Fysiologisessa tilassa ne T-solut ovat vastuussa immuunitoleranssista, jotka välttävät immuunireaktion indusoimista suoliston mikrobiotassa olevia antigeenejä vastaan9. Kuitenkin, kun suoliston mikrobiston haitalliset lajit laukaisevat hitaan ja jatkuvan tulehdusprosessin suolistossa, suoliston lymfosyytit vapauttavat tulehdusta edistävää sytokiinia (IL-1β, IL-6 ja TNF), mikä johtaa limakalvon kohonneeseen suolen läpäisevyyteen. Tulehdus indusoi suolen limakalvon läpäisevyyttä ja sitä seuraavaa suolistovuotoa (vuotava suolen oireyhtymä). Vuoto johtaa suuren määrän bakteerimyrkkyjen (kuten LPS) pääsyyn systeemiseen verenkiertoon ja kohonneeseen systeemiseen tulehdukseen.

Suoliston mikrobiotalla on myös tärkeä rooli useissa neurologisissa sairauksissa suolisto-aivo-akselin läsnäolon vuoksi. Selkeää suoliston mikrobistoa löytyy monilta ihmisiltä, ​​joilla on neurologisia sairauksia, kuten autismi, masennus, Alzheimerin tauti (AD) ja Parkinsonin tauti (PD). Mitä tulee PD:hen, neurodegeneratiiviseen sairauteen, jolla on parhaiten tutkittu suoli-aivo-akseli, 70 % PD:tä (PwP) sairastavista kärsi maha-suolikanavan oireista ja ummetus on eniten valitettu. Nämä oireet johtuvat vagushermon hermotun suoliliepeen plexuksen rappeutumisesta. Tunnetun Braak-vaiheen mukaan, joka osoitti Lewyn ruumiin kaudaalisen rostraalisen leviämisen, ydinvagaalinen tuma on ensimmäinen alue, johon liittyy PD-patologia. Itse asiassa epänormaali suoliliepeen α-synukleiinin kerääntyminen ennustaa vagaalista patologista muutosta. Eläintutkimus tukee hypoteesia, että α-synukleiini on peräisin suolistosta. Hiirillä, joilla oli mutatoitunut a-synukleiini yli-ilmentyvä, oli runsaasti PD-patologiaa keskiaivoissa. Suoliston mikrobiotan eliminointi kuitenkin heikensi patologiaa. Tämä tutkimus vihjasi, että suolen mikrobiota on välttämätön α-synukleiinin aggregoitumiselle ja suoliston mikrobiotan modulaation terapeuttinen potentiaali PD:n hermosuojalle.

Useat tutkimukset osoittivat erottuvan suolen mikrobiston PwP:issä terveisiin ihmisiin verrattuna: korkeampi Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium, Methanobrevibacter smithii ja Enterobacteriaceae, kun taas pienempi taso Prevotellacea, Faecalibacterium prausnitzii ja Lacrococcill/Ente. Vaikka PD:n ja tiettyjen bakteerilajien muutoksen välinen syy-yhteys ei ole tiedossa, joillakin bakteerilajeista on rooli edellä mainitussa PD-patogeneesissä. Esimerkiksi Prevotella auttaa hajottamaan monimutkaisia ​​hiilihydraatteja tuottamaan antioksidatiivisia, anti-inflammatorisia SCFA:ita ja hermostoa hyödyllistä tiamiinia ja folaattia ja vähentämään Prevotellan määrää voi olla haitallista dopaminergisille hermosoluille ja voimistaa taudin etenemistä.

Suoliston mikrobiotan modulointi voidaan saavuttaa useilla lähestymistavoilla, kuten ulosteen mikrobiotan siirrolla, probiooteilla ja antibiooteilla. Ulosteensiirto saavutti tiettyä menestystä potilailla, joilla oli Clostridium difficile -infektio. Neurologisten sairauksien alalla oli käynnistetty kliiniset tutkimukset ulosteen mikrobiotan siirrosta autistisille lapsille18. Tässä vaiheessa ei kuitenkaan ole olemassa "standardoitua" suoliston mikrobiotaa ei-PD-ihmisistä, mikä rajoittaa ulosteen mikrobiotan siirron soveltamista PwP:hen. Probiootit ovat helposti saatavilla reseptivapaa lisäravinne, joka sisältää runsaasti hyödyllisiä mikro-organismeja. Probioottien etuja ovat hyvin siedetty ja minimaaliset haittavaikutukset. Sitä paitsi hyödyllisten mikro-organismien lisääminen probiootteja nauttimalla on fysiologista. Kuitenkin, jolla on samat haitat ulosteen mikrobiotan siirrossa, ei ole olemassa erityistä kantaa, jonka tiedetään olevan hyödyllinen PD: lle. Lisäksi probiootit sisältävät paljon vähemmän mikro-organismeja verrattuna olemassa olevan suoliston mikrobiston määrään. Kun käyttö lopetetaan, nuo hyvät mikro-organismit eivät pysty kasvamaan pysyvästi suolistossa ja joskus jopa laukaisevat lisää dysbioosia.

Antibioottien tiedetään moduloivan suoliston mikrobiota. Itse asiassa ensimmäinen kerta, kun ihmiset ovat tietoisia antibioottien vaikutuksesta suoliston mikrobiottiin, on antibiooteihin liittyvä pseudomembranoottinen paksusuolitulehdus, joka on toissijainen C.difficle-bakteerin kasvulle, koska suoliston normaali mikrobiota on menetetty voimakkaan laajan levityksen jälkeen. -spektrin antibiootit. Pelkästään kaikki antibiootit vaikuttavat enemmän tai vähemmän suoliston mikrobiotaan, mutta nettovaikutus on yleensä negatiivinen. Se vähentää hyödyllisen mikrobiston määrää, lisää haitallisia kantoja ja vähentää monimuotoisuutta. Toisin kuin probioottien ohimenevä vaikutus, antibiootit johtavat pysyviin tai jopa pysyviin muutoksiin. Kliinisissä havainnoissa antibioottien määrääminen lapsuudessa liittyy aikuisiän liikalihavuuden riskiin.

Onneksi satojen saatavilla olevien antibioottien joukossa rifaksimiini, ei-aminoglykosidinen puolisynteettinen, ei-systeeminen antibiootti, joka on johdettu rifamysiini SV:stä, tunnetaan ainutlaatuisesta "eubioottisesta" vaikutuksestaan. US-FDA on hyväksynyt rifaksimiinin matkustajien ripulin ja hepaattisen enkefalopatian hoidossa. Kirjallisuuden mukaan rifaksimiini ei johtanut hyödyllisten suoliston mikrobiston, kuten Lactobacillus ja Bifidobacterium, määrän vähenemiseen. Toisaalta rifaksimiini ei vähentänyt suoliston mikrobiotan monimuotoisuutta. Mikä tärkeintä, vaikutus on pitkäkestoinen. Rifaksimiinin suorat vaikutukset patogeeneihin ovat bakteerien virulenssitekijöiden ilmentymisen vähentäminen. Samaan aikaan jotkut epäsuorat vaikutukset, kuten suolistosolujen tekeminen vastustuskykyisiksi bakteerien kolonisaatiolle, kiinnittymiselle ja sisäistymiselle sekä limakalvotulehduksen vähentäminen, vaikuttavat isäntään.

Matkailijaripulin ja hepaattisen enkefalopatian hoidon sijaan rifaksimiinia on käytetty PD:ssä kliinisissä tutkimuksissa. PwP:t kärsivät yleensä ohutsuolen bakteerien liikakasvusta (SIBO), joka vaikuttaa polypeptidin, erityisesti levodopan, imeytymiseen ja edistää levodopan aiheuttamaa motorista vaihtelua. Tässä tutkimuksessa rifaksimiinin määrääminen, 550 mg kahdesti päivässä 7 päivän ajan, vähensi merkittävästi ei-toivottujen bakteerien, erityisesti H.pylorin, määrää suolistossa ja paransi levodopan vastetta. Tärkeää on, että haittavaikutukset ovat minimaalisia ja siedettäviä1.

Tällä hetkellä ei ole saatavilla lähestymistapoja PwP:iden suoliston mikrobiotan jatkuvaan muokkaamiseen. Lisäksi ei tiedetä, onko suolen mikrobiotan moduloimisesta hyötyä PwP:iden kliinisissä ja serologisissa biomarkkereissa. Tämän projektin tavoitteena on vastata näihin kahteen kysymykseen: 1. Pystyykö 1 viikon rifaksimiinihoito palauttamaan suoliston mikrobiotan pitkällä aikavälillä PwP:issä? 2. Liittyykö suolen mikrobiotan palautuminen PwP:ihin systeemisen tulehduksen ja kiertävän eksosomaalisen α-synukleiinin vähenemiseen?