Modulazione del microbiota intestinale da parte della rifaximina nei pazienti con PD

Il microbiota intestinale è il più grande pool di microrganismi nel corpo umano. I ruoli fisiologici del microbiota intestinale per la digestione, il metabolismo, l'omeostasi immunitaria, la prevenzione delle infezioni del tratto gastrointestinale e l'anti-infiammazione. Il primissimo microbiota intestinale colonizzato del neonato proviene dal fluido vaginale materno. Il microbiota intestinale è fortemente influenzato dall'ambiente, dalla dieta e dallo stato di salute dell'ospite.

L'alterazione del microbiota intestinale (qualsiasi squilibrio microbico risultante in uno spostamento (cioè perdita o crescita eccessiva di una specie) e/o riduzione della diversità microbica), nota come microbiota disbiotico, è associata a numerose malattie umane, tra cui la sindrome metabolica, diabete, obesità, depressione e autismo. Tra le persone con ipercolesterolemia, tendono ad avere una minore ricchezza e diversità di comunità batteriche. Inoltre, i pazienti con diabete di tipo 2 erano caratterizzati da un grado moderato di disbiosi microbica intestinale, una diminuzione dell'abbondanza di alcuni batteri universali produttori di butirrato e un aumento di vari patogeni opportunisti, nonché un arricchimento di altre funzioni microbiche che conferiscono solfato riduzione e resistenza allo stress ossidativo. Il microbiota intestinale è anche la fonte primaria di acidi grassi a catena corta (SCFA). È noto che queste molecole hanno un impatto significativo sull'ambiente intestinale e sul metabolismo dell'ospite e mostrano potenti proprietà antiossidanti e antinfiammatorie.

La disbiosi microbica ha anche un impatto sull'infiammazione locale e sistemica, che è rilevante per diverse malattie umane. L'intestino è il sito principale per la generazione delle due più importanti popolazioni di cellule T, le cellule T regolatorie inducibili (iTregs) e le cellule produttrici di CD4IL17 (Th17). Nello stato fisiologico, quelle cellule T sono responsabili della tolleranza immunitaria, che evitano di indurre una reazione immunitaria verso gli antigeni presenti nel microbiota intestinale9. Tuttavia, una volta che le specie dannose del microbiota intestinale innescano il processo infiammatorio lento e persistente nell'intestino, i linfociti intestinali rilasciano citochine pro-infiammatorie (IL-1β, IL-6 e TNF), che portano all'elevata permeabilità intestinale della mucosa. L'infiammazione induce la permeabilizzazione della mucosa intestinale e la conseguente perdita intestinale (sindrome dell'intestino permeabile). La fuoriuscita provoca l'ingresso di una grande quantità di tossine batteriche (come LPS) nella circolazione sistemica e un'elevata infiammazione sistemica.

Il microbiota intestinale svolge anche un ruolo importante in diverse malattie neurologiche a causa della presenza dell'asse intestino-cervello. Il microbiota intestinale distinto si trova in molte persone con malattie neurologiche, come l'autismo, la depressione, il morbo di Alzheimer (AD) e il morbo di Parkinson (PD). Per quanto riguarda il PD, una malattia neurodegenerativa con l'asse intestino-cervello più studiato, il 70% delle persone con PD (PwP) soffriva di sintomi gastrointestinali e la stitichezza è la più lamentata. Questi sintomi derivano dalla degenerazione del plesso mesenterico innervato dal nervo vago. Secondo il noto stadio di Braak che mostrava l'espansione rostrale caudale del corpo di Lewy, il nucleo vagale midollare è la prima area con il coinvolgimento della patologia MP. Infatti, l'accumulo anormale di α-sinucleina mesenterica preannuncia il cambiamento patologico vagale. L'ipotesi che l'α-sinucleina sia originata dall'intestino è supportata da uno studio sugli animali. I topi con sovraespressione di α-sinucleina mutata presentavano un'abbondante patologia PD nel mesencefalo. Tuttavia, l'eliminazione del microbiota intestinale ha attenuato la patologia. Questo studio suggerisce che il microbiota intestinale è essenziale per l'aggregazione dell'α-sinucleina e il potenziale terapeutico della modulazione del microbiota intestinale per la neuroprotezione del morbo di Parkinson.

Il microbiota intestinale distinto nelle PwP rispetto alle persone sane è stato dimostrato da diversi studi: livello più alto di Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium, Methanobrevibacter smithii ed Enterobacteriaceae mentre livello più basso di Prevotellacea, Faecalibacterium prausnitzii e Lactobacilli/Enterococchi. Sebbene non sia nota la relazione causale tra il PD e l'alterazione di specifiche specie di batteri, alcune delle specie batteriche giocano un ruolo nella suddetta patogenesi del PD. Ad esempio, Prevotella aiuta a scomporre i carboidrati complessi per produrre SCFA antiossidanti e antinfiammatori e tiamina e folato neuro-benefici e ridurre la quantità di Prevotella può essere dannosa per i neuroni dopaminergici e aumentare la progressione della malattia.

La modulazione del microbiota intestinale potrebbe essere ottenuta con diversi approcci, come il trapianto di microbiota fecale, i probiotici e gli antibiotici. Il trapianto fecale ha ottenuto un certo successo nei pazienti con infezione da Clostridium difficile. Nel campo delle malattie neurologiche, erano stati avviati studi clinici sul trapianto di microbiota fecale per bambini con autismo18. Tuttavia, allo stato attuale, non esiste un microbiota intestinale "standardizzato" per le persone non PD, che limiti l'applicazione del trapianto di microbiota fecale alla PwP. I probiotici sono integratori da banco facilmente disponibili che sono ricchi di microrganismi benefici. I vantaggi dei probiotici includono effetti avversi ben tollerati e minimi. Inoltre, aumentare i microrganismi benefici con l'assunzione di probiotici è fisiologico. Tuttavia, condividendo gli stessi svantaggi con il trapianto di microbiota fecale, non esiste un ceppo specifico noto per essere benefico per il PD. Inoltre, rispetto alla quantità di microbiota intestinale esistente, i probiotici contengono un numero molto inferiore di microrganismi. Una volta cessata l'applicazione, quei microrganismi buoni non sono più in grado di crescere permanentemente nell'intestino e talvolta addirittura innescare un'ulteriore disbiosi.

Gli antibiotici sono ben noti per modulare il microbiota intestinale. Infatti, la prima volta che le persone sono consapevoli dell'effetto degli antibiotici sul microbiota intestinale è la colite pseudomembranosa correlata agli antibiotici, che è secondaria alla crescita di C.difficle a causa della perdita del normale microbiota intestinale dopo l'applicazione di un potente ampio -antibiotici a spettro. Solo tutti gli antibiotici influenzano più o meno il microbiota intestinale, tuttavia l'impatto netto è generalmente negativo. Risulta in una diminuzione del numero di microbiota benefico, aumento dei ceppi dannosi e riduzione della diversità. A differenza dell'effetto transitorio dei probiotici, gli antibiotici portano ad alterazioni prolungate o addirittura permanenti. Nelle osservazioni cliniche, la prescrizione di antibiotici nell'infanzia è associata al rischio di obesità in età adulta.

Fortunatamente, tra le centinaia di antibiotici disponibili, la rifaximina, un antibiotico semisintetico non aminoglicosidico e non sistemico derivato dalla rifamicina SV, è nota per il suo unico effetto "eubiotico". La rifaximina è approvata dalla US-FDA nel trattamento della diarrea del viaggiatore e dell'encefalopatia epatica. Secondo le letterature, la rifaximina non ha comportato la diminuzione del numero di microbiota intestinale benefico, come Lactobacillus e Bifidobacterium. D'altra parte, la rifaximina non ha ridotto la diversità del microbiota intestinale. Soprattutto, l'effetto è duraturo. Gli effetti diretti della rifaximina sui patogeni sono dovuti alla riduzione dell'espressione dei fattori di virulenza batterica. Allo stesso tempo, alcuni effetti indiretti, come rendere le cellule intestinali resistenti alla colonizzazione, all'attaccamento e all'interiorizzazione batterica e ridurre l'infiammazione della mucosa, agiscono sull'ospite.

Invece del trattamento della diarrea del viaggiatore e dell'encefalopatia epatica, la rifaximina è stata applicata al PD negli studi clinici. Le PwP tendono a soffrire di una proliferazione batterica dell'intestino tenue (SIBO), che influisce sull'assorbimento del polipeptide, in particolare della levodopa e contribuisce alla fluttuazione motoria indotta dalla levodopa. In questo studio, la prescrizione di rifaximina, 550 mg due volte al giorno per 7 giorni, ha ridotto significativamente il numero di batteri indesiderati nell'intestino, in particolare H.pylori e ha migliorato la risposta della levodopa. È importante sottolineare che gli effetti avversi sono minimi e tollerabili1.

Al momento, non ci sono approcci disponibili per modulare in modo persistente il microbiota intestinale delle PwP. Inoltre, non è noto se la modulazione del microbiota intestinale sia vantaggiosa nei biomarcatori clinici e sierologici delle PwP. Il presente progetto intende rispondere a queste due domande: 1. Se il trattamento con rifaximina di 1 settimana è in grado di ripristinare il microbiota intestinale a lungo termine nelle PwP? 2. Se il ripristino del microbiota intestinale nelle PwP è associato alla riduzione dell'infiammazione sistemica e dell'α-sinucleina esosomiale circolante?