심장 이식 후 심장 미토콘드리아 기능 (ENERGY-HTX)
연구에 따르면 심장 기능은 심장 이식(HTx) 직후에 영향을 받지만 첫 해에 어느 정도 회복되는 것으로 보입니다. 이 즉각적인 효과는 조직의 산소 부족 및 세포 에너지 고갈, 미토콘드리아 장애 및 세포 손상을 유발하는 재관류 손상과 관련이 있습니다. 이 상태는 HTx 환자의 3-30%에서 볼 수 있는 이식된 심장의 악화를 특징으로 하는 완전한 일차 이식 실패(PGF)로 진행될 수 있습니다. PGF 외에도 심장 동종이식 혈관병증(CAV)으로 인한 만성 거부반응이 발생할 수 있습니다.
PGF와 CAV는 여전히 주요 심장 관련 사망 원인이므로 추가 평가 및 치료가 필요합니다.
급성 세포 거부반응(ACR)은 HTx 환자의 프로버 면역 억제를 보장하기 위해 일상적으로 수행되는 심내막 생검(EMB)을 기반으로 진단됩니다. ACR은 HTx 환자의 약 25%에서 발생하며 PGF 및 CAV와 관련이 있습니다. 그러나 미토콘드리아 기능과 무결성은 심내막 생검보다 동종이식 거부반응에 더 민감한 마커임이 입증될 수 있습니다. 따라서 미토콘드리아 기능 평가를 통해 동종이식 거부 및 기능 장애를 조기에 감지할 수 있습니다. 이것은 새로운 치료법이 미토콘드리아에 의해 생성된 아데노신-삼인산 생성을 위한 에너지 기질 공급과 쇠약해진 심장의 미토콘드리아 기능을 모두 목표로 하기 때문에 특히 중요할 수 있습니다.
이식 거부와 미토콘드리아 기능 사이의 연관성에도 불구하고, 미토콘드리아 기능이 PGF, ACR 및 CAV와 관련되는지 여부는 여전히 불안정합니다. 이러한 발견은 예후에 중요할 수 있으며 새로운 치료 목표를 밝힐 수도 있습니다. 따라서 우리는 심장 기능과 미토콘드리아 무결성 및 기능 사이의 상호 작용의 다양한 측면을 평가하도록 설계된 4가지 연구를 통해 HTx 환자의 미토콘드리아 상태를 평가합니다.
가설:
연구 1: 일차 이식편 펌프 기능은 수술 중 공여자 심장에서 채취한 첫 번째 심근 생검에서 미토콘드리아 기능과 상관관계가 있습니다.
연구 2: 심장 미토콘드리아 기능은 심장 이식 후 처음 3개월 동안 개선됩니다.
연구 3: 중등도에서 중증의 관상동맥 이식 혈관병증이 있는 심장 이식 환자는 미토콘드리아 기능이 손상되었습니다.
연구 4: 양전자 방출 단층 촬영에 의한 심근 외부 에너지 효율은 HTx 환자의 미토콘드리아 기능 및 만성 거부의 마커로 사용될 수 있습니다.
연구 개요
상태
상세 설명
배경
심장 이식(HTx) 후 예후는 1967년 첫 번째 HTx가 시행된 이후 상당히 개선되었습니다. 우리 그룹의 연구에 따르면 심장 이식 직후 좌심실 및 우심실 기능이 모두 영향을 받지만 첫 1년 동안 어느 정도 회복되는 것으로 보입니다. HTx 후 이식 기관에 대한 이러한 즉각적인 효과는 조직 허혈 및 재관류 손상과 관련되어 세포 에너지 고갈, 미토콘드리아 장애 및 후속적인 세포 사멸을 유발합니다. 이 상태는 HTx 환자의 3-30%에서 볼 수 있는 기계적 심혈관 지원 또는 근수축이 필요한 완전한 일차 이식 실패(PGF)로 진행될 수 있습니다. 결과적으로 심장 손상은 이환율과 사망률의 위험을 증가시킵니다. 급성 PGF 외에도 관상 동맥 혈관병증(CAV)으로 인한 만성 거부반응이 발생할 수 있습니다. 따라서 이식 전후 치료 및 면역 억제의 발전에도 불구하고 PGF 및 CAV는 HTx 이후 주요 심장 관련 사망 원인으로 남아 있으므로 추가 평가 및 치료가 필요합니다.
이식 거부가 진단되고 경정맥 또는 대퇴 정맥을 통해 경피적으로 수행된 심내막 생검(EMB)을 기준으로 중증도 등급이 매겨집니다. 이러한 생검은 HTx.1 후 프로버 면역억제를 보장하기 위해 우리 기관에서 일상적으로 수행됩니다.1 급성 세포 거부반응(ACR)은 PGF, CAV 및 이후의 만성 거부반응과 관련된 환자의 약 25%에서 발생할 수 있습니다. 그러나 미토콘드리아 기능과 무결성은 동종이식 거부반응의 더 민감한 마커임이 증명될 수 있습니다. 심부전에서 미토콘드리아 밀도는 변화하고 기능과 무결성은 손상된 심장과 에너지 부족을 연결합니다. 동물 연구는 전체 미토콘드리아 기능의 저하가 HTx 후 심장 이식 거부 동안 조직병리학적 변화에 앞서 있음을 보여줍니다. 따라서 HTx에 따른 미토콘드리아 기능 평가는 거부 및 동종이식 기능 장애를 조기에 감지할 수 있습니다. 이것은 새로운 치료법이 미토콘드리아에 의해 생성되는 아데노신 삼인산(ATP) 생성을 위한 에너지 기질 공급과 쇠약해진 심장의 미토콘드리아 기능을 모두 목표로 하기 때문에 특히 중요할 수 있습니다. 우리 기관에서는 심근 조직에서 미토콘드리아 기능을 평가하는 방법을 확립했으며 파일럿 연구에서 EMB 사용의 타당성을 입증했습니다. 또한 비침습적 11C-아세테이트 양전자방출단층촬영(PET)을 이용하여 심근외일(EW)과 산화대사(MVO2)의 비율로 계산된 심근외에너지효율(MEE)을 평가할 수 있다. 따라서 미토콘드리아 에너지 생산과 기계적 작업 사이의 결합을 정량화할 수 있습니다.
이식편 기능 장애/거부와 미토콘드리아 기능 사이의 명백한 연관성에도 불구하고, 미토콘드리아 함량 및 기능이 PGF, ACR 및 CAV와 연관되는지 여부는 여전히 불안정합니다. 이러한 발견은 예후에 중요할 수 있으며 새로운 치료 목표를 밝힐 수도 있습니다.
가설
- 1차 이식편 펌프 기능은 수술 중 공여자 심장에서 채취한 첫 번째 심근 생검에서 미토콘드리아 기능과 상관관계가 있습니다.
- 심장 미토콘드리아 기능은 심장 이식 후 처음 3개월 동안 개선됩니다.
- 중등도에서 중증의 관상동맥 이식 혈관병증이 있는 심장 이식 환자는 미토콘드리아 기능이 손상되었습니다.
- MEE는 HTx 환자의 미토콘드리아 기능 및 만성 거부 반응의 마커로 사용될 수 있습니다.
목표
연구 1: de novo HTx 환자에서 일차 심근 기능이 심장 미토콘드리아 기능과 관련이 있는지 조사하기 위해
연구 2: 심장 기능 개선과 함께 HTx 후 시간 경과에 따라 심장 미토콘드리아 기능이 개선되는지 조사하기 위해
연구 3: 만성 거부반응 및 이식 혈관병증이 있는 심장 이식 환자의 미토콘드리아 기능 손상 여부를 조사하기 위해
연구 4: MEE가 미토콘드리아 기능 및 만성 거부의 마커로 사용될 수 있는지 평가하기 위해
설계 및 끝점
연구 1: HTx에 따른 심장과 미토콘드리아 기능의 연관성
디자인: 이식 중 기증자의 심장에서 채취한 15명의 HTx 환자로부터 분석한 심근 미토콘드리아 기능은 예정된 생검(이식 후 1년 또는 2년)에서 15명의 HTx 환자의 EMB와 비교됩니다.
연구 2: HTx 디자인에 따른 심장 및 미토콘드리아 기능의 발달: 24명의 HTx 환자로부터 예정된 EBM 후속 조치(HTx 후 1,2,3,4,8,12주 및 6개월)에 미토콘드리아 기능을 측정했습니다. 이 결과는 HTx 후 1년 및 2년에 생검을 수행한 15명의 환자와 비교됩니다.
연구 3: 관상 동맥 혈관병증이 미토콘드리아 기능에 미치는 영향 설계: 관상 동맥 조영술(예정된 절차)에 의해 결정된 CAV 환자의 예정된 EMB 후속 방문에서 미토콘드리아 기능 평가 15명의 HTx 환자 CAV를 CAV가 없는 15명의 HTx 환자와 비교 .
연구 4: 미토콘드리아 기능 및 동종이식 거부의 비침습적 마커로서의 MEE 설계: EMB가 예정된 24명의 HTX 환자를 11C-아세테이트-PET로 2회 검사합니다. 연구 2에 등록된 환자를 순차적으로 모집할 예정입니다. 1차 검사는 HTx 후 3주 이내에, 2차 검사는 6개월 후에 시행합니다. EMB와 두 번째 11C-아세테이트 PET 검사 사이에는 최대 4주가 허용됩니다.
(연구 3(연구 3)에서 HTx 후 1년 및 2년 후에 생검을 받은 HTx 환자 코호트(n=15)는 비교 코호트로 연구 1 및 2에서 재사용됩니다. 따라서 총 69명의 환자가 등록됩니다. 그러나 연구 1의 여러 환자가 연구 2에 등록되어 총 참가자 수가 감소할 것으로 예상됩니다.)
행동 양식
미토콘드리아 기능은 고해상도 호흡 측정법 및 전자 현미경으로 심근 생검에서 평가됩니다.
심장 기능은 경흉부 심초음파로 평가합니다.
관상 동맥 조영술은 CAV의 정도를 평가하기 위해 수행됩니다.
혈액 샘플을 채취합니다
연구 4에서 MEE는 검증된 동역학 방법을 사용하여 양전자 방출 단층 촬영으로 평가됩니다.
윤리적 고려
이 프로젝트는 헬싱키 선언 II의 원칙에 따라 수행됩니다. 서면 참가자 정보 및 동의서를 포함한 프로토콜은 덴마크 중부 지역 연구 윤리 위원회의 최종 승인을 받아야 합니다.
출판 및 연구 계획 긍정적, 부정적 또는 결정적이지 않은 모든 결과는 국제 동료 검토 과학 저널에 게시됩니다.
관점 HTx 직후의 세포 거부반응(ACR)은 CAV의 장기 발달 및 후속 심근 기능 장애와 강력하게 연관되어 있습니다. 이식 실패 및 CAV는 HTx 이후 주요 장기 심장 관련 만기 사망 원인이므로 이식 후 결과를 크게 개선하기 위해 ACR, CAV 및 이식 실패와 같은 장기 위험 요소를 수정하는 것이 가장 중요해 보입니다.5 이러한 맥락에서 미토콘드리아 기능은 중추적인 것으로 보이며, 따라서 HTx 환자의 미토콘드리아 기능을 평가하는 접근 방식은 새로운 후속 알고리즘 및 치료 목표를 위한 길을 닦을 수 있습니다.
연구 유형
등록 (예상)
연락처 및 위치
연구 장소
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Aarhus, 덴마크, 8200 Aarhus
- Aarhus University Hospital Department of Cardiology
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 참가자의 사전 동의
제외 기준:
- 18세 미만
- 외과의가 평가할 수 없는 심내막 생검
- 임신(연구 4만)
- 심근 경색 또는 심장 원인으로 인한 1개월 이내의 입원(연구 4만)
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 케이스 컨트롤
- 시간 관점: 유망한
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
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새로운 HTx
절차: 좌심실 중격에서 이식 중인 2개의 절차별 생검을 수행합니다. 절차: 우심실 중격에서 심내막 생검, 우리 부서에서 예정된 표준 HTx 후속 방문에서 수행(프로토콜은 4-5 생검을 수행하는 것이며, 이 방문에서 2개의 추가 생검을 수행함). 절차: 예정된 표준 HTx 후속 방문의 일부입니다. 이 기록은 CAV 평가에 사용됩니다. 프로토콜 절차 외에도 환자의 혈역학 상태를 평가합니다. 진단 테스트: 심초음파 및 관상 동맥 조영술은 예정된 표준 HTx 후속 방문의 일부입니다. |
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장기 HTx
절차: 우심실 중격에서 심내막 생검, 우리 부서에서 예정된 표준 HTx 후속 방문에서 수행(프로토콜은 4-5 생검을 수행하는 것이며, 이 방문에서 2개의 추가 생검을 수행함). 절차: 관상동맥 조영술은 예정된 표준 HTx 후속 방문의 일부입니다. 이 기록은 CAV 평가에 사용됩니다. 프로토콜 절차 외에도 환자의 혈역학 상태를 평가합니다. 진단 테스트: 심초음파 검사는 예정된 표준 HTx 후속 방문의 일부입니다. 추가 검사는 실시하지 않습니다. 표준 기록을 사용하여 원하는 매개변수를 계산합니다. |
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PET-scan de novo HTx
방사선: 11C-아세테이트 추적자를 사용한 두 번의 PET 스캔이 수행됩니다. 절차: 좌심실 중격에서 이식 중인 2개의 절차별 생검을 수행합니다. 절차: 우심실 중격에서 심내막 생검, 우리 부서에서 예정된 표준 HTx 후속 방문에서 수행(프로토콜은 4-5 생검을 수행하는 것이며, 이 방문에서 2개의 추가 생검을 수행함). 절차: 관상동맥 조영술은 예정된 표준 HTx 후속 방문의 일부입니다. 이 기록은 CAV 평가에 사용됩니다. 프로토콜 절차 외에도 환자의 혈역학 상태를 평가합니다. 진단 테스트: 심초음파 검사는 예정된 표준 HTx 후속 방문의 일부입니다. 추가 검사는 실시하지 않습니다. 표준 기록을 사용하여 원하는 매개변수를 계산합니다. |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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연구 1+3: 미토콘드리아 산화 능력의 차이
기간: 연구 완료까지 그룹 간 짝이 없는 비교 차이, 평균 2년)
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고해상도 호흡계로 평가된 미토콘드리아 호흡 능력,
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연구 완료까지 그룹 간 짝이 없는 비교 차이, 평균 2년)
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연구 2: 미토콘드리아 산화 능력의 변화
기간: 그룹 간 짝이 없는 비교 차이(연구 완료까지, 평균 2년)
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고해상도 호흡계로 평가된 미토콘드리아 호흡 능력의 변화,
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그룹 간 짝이 없는 비교 차이(연구 완료까지, 평균 2년)
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연구 4: 심근 외부 에너지 효율의 변화
기간: 기준선(HTX 이후)에서 HTX 후 6개월(쌍 데이터)까지의 변화
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11C-아세테이트 추적자를 사용한 PET 스캔으로 평가한 심근 외부 에너지 효율을 변경합니다. 심근 외부 작업(EW)과 산화 대사(MVO2)의 비율로 계산됩니다. |
기준선(HTX 이후)에서 HTX 후 6개월(쌍 데이터)까지의 변화
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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생화학
기간: 연구 완료를 통해 평균 2년.
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TNT, proBNP, IL-1, IL-6, TNFalpha, sST2
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연구 완료를 통해 평균 2년.
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심장 기능
기간: 연구 완료를 통해 평균 2년.
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심초음파로 평가한 좌심실 기능(GLS)
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연구 완료를 통해 평균 2년.
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침습적 혈역학
기간: 연구 완료를 통해 평균 2년.
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오른쪽 심장 카테터 삽입으로 평가된 폐(mPAP) 및 쐐기 압력(mPCWP)
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연구 완료를 통해 평균 2년.
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셀룰러 기능
기간: 연구 완료를 통해 평균 2년.
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심장 조직의 거부 상태(병리학자가 조직 거부에 대한 국제 규모로 평가): 등급 0R - 거부 없음. 등급 1R, 경도 - 최대 1개의 근세포 손상 초점을 갖는 간질 및/또는 혈관주위 침윤. 등급 2R, 중등도 - 연관된 근세포 손상과 함께 2개 이상의 침윤 병소. 등급 3R, 다발성 근세포 손상 ± 부종, ± 출혈 ± 혈관염을 동반한 중증 미만성 침윤. |
연구 완료를 통해 평균 2년.
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미토콘드리아 구조
기간: 연구 완료를 통해 평균 2년.
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전자현미경으로 평가(미토콘드리아 밀도 및 매트릭스 폴딩)
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연구 완료를 통해 평균 2년.
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Hans Eiskjær, Prof., Aarhus University Hospital
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Lund LH, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Benden C, Dipchand AI, Goldfarb S, Levvey BJ, Meiser B, Rossano JW, Yusen RD, Stehlik J. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-second Official Adult Heart Transplantation Report--2015; Focus Theme: Early Graft Failure. J Heart Lung Transplant. 2015 Oct;34(10):1244-54. doi: 10.1016/j.healun.2015.08.003. Epub 2015 Aug 28. No abstract available.
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