Hjärtets mitokondriell funktion efter hjärttransplantation (ENERGY-HTX)

Bakgrund

Prognosen efter hjärttransplantation (HTx) har förbättrats avsevärt sedan den första HTx utfördes 1967. Studier från vår grupp har visat att både vänster och höger kammars funktion påverkas direkt efter hjärttransplantation, men det tycks återhämta sig till viss del under det första året. Denna omedelbara effekt på transplantatorganet efter HTx är associerad med vävnadsischemi och reperfusionsskada som orsakar cellulär energiutarmning, mitokondriefel och efterföljande apoptos. Tillståndet kan utvecklas till full-blown primary graft failure (PGF) med behov av mekaniskt kardiovaskulärt stöd eller inotroper, vilket ses hos 3-30 % av HTx-patienterna. Hjärtskadan kommer följaktligen att öka risken för sjuklighet och dödlighet. Förutom akut PGF kan en kronisk avstötning på grund av koronar arteriell vaskulopati (CAV) utvecklas. Trots framsteg inom peritransplantationsbehandling och immunsuppression förblir därför PGF och CAV de viktigaste hjärtrelaterade dödsorsakerna efter HTx och ytterligare bedömning och behandlingar behövs därför.

Transplantatavstötning diagnostiseras och svårighetsgraden graderas baserat på endomyokardiella biopsier (EMB) tagna perkutant genom hals- eller lårbensvenerna. Dessa biopsier utförs rutinmässigt på vår institution för att säkerställa prober immunsuppression efter HTx.1 Akut cellulär avstötning (ACR) kan förekomma hos cirka 25 % av patienterna, vilket är associerat med PGF, CAV och senare kronisk avstötning. Mitokondriell funktion och integritet kan dock visa sig vara en mer känslig markör för allotransplantatavstötning. Vid hjärtsvikt förändras mitokondriernas täthet samtidigt som funktion och integritet försämras vilket kopplar det sviktande hjärtat till energibrist. Djurstudier visar att försämring av total mitokondriell funktion föregår histopatologiska förändringar under hjärttransplantatavstötning efter HTx. Därför kan bedömning av mitokondriell funktion efter HTx möjliggöra tidigare upptäckt av avstötning och allotransplantatdysfunktion. Detta kan vara av särskild betydelse eftersom framväxande behandlingar är inriktade på både energisubstratförsörjning för generering av adenosintrifosfat (ATP) som produceras av mitokondrierna, såväl som mitokondriell funktion i det sviktande hjärtat. På vår institution har vi etablerat metoder för att utvärdera mitokondriell funktion i myokardvävnad, och pilotstudier har visat genomförbarhet med användning av EMB. Dessutom, genom att använda icke-invasiv 11C-acetat positronemissionstomografi (PET), kan vi bedöma myokardial extern energieffektivitet (MEE) beräknad genom förhållandet mellan myokardial externt arbete (EW) och oxidativ metabolism (MVO2). Således möjliggör kvantifiering av kopplingen mellan mitokondriell energiproduktion och mekaniskt arbete.

Trots det tydliga sambandet mellan transplantatdysfunktion/avstötning och mitokondriell funktion är det fortfarande osäkert om mitokondriellt innehåll och funktion associerar med PGF, ACR och CAV. Sådana fynd kan vara av prognostisk betydelse och till och med belysa ett nytt behandlingsmål.

Hypoteser

1. Primär graftpumpsfunktion är korrelerad till mitokondriell funktion i den första myokardbiopsi som tas från donatorhjärtat under operationen
2. Hjärtets mitokondriefunktion förbättras under de första 3 månaderna efter en hjärttransplantation
3. Hjärttransplanterade patienter med måttlig till svår koronartransplantat vaskulopati har försämrad mitokondriell funktion
4. MEE kan användas som en markör för mitokondriell funktion och kronisk avstötning hos HTx-patienter

Mål

Studie 1: Att undersöka om primär myokardfunktion är relaterad till hjärtmitokondriell funktion hos de novo HTx-patienter

Studie 2: Att undersöka om hjärtmitokondriell funktion förbättras över tiden efter HTx tillsammans med förbättring av hjärtfunktionen

Studie 3: Att undersöka om hjärttransplanterade patienter med kronisk avstötning och graftvaskulopati har nedsatt mitokondriell funktion

Studie 4: Att utvärdera om MEE kan användas som markör för mitokondriell funktion och kronisk avstötning

Design och slutpunkter

Studie 1: Sambandet mellan hjärt- och mitokondriell funktion efter HTx

Design: Myokardial mitokondriell funktion analyserad från 15 HTx-patienter som tagits från donatorhjärtat under transplantationen kommer att jämföras med EMB från 15 HTx-patienter vid schemalagda biopsier (1 eller 2 år efter implantation)

Studie 2: Utveckling av hjärt- och mitokondriell funktion efter HTx-design: Mitokondriell funktion uppmätt vid schemalagd EBM-uppföljning (1,2,3,4,8,12 veckor och 6 månader efter HTx) från 24 HTx-patienter. Dessa resultat jämförs med 15 patienter med biopsier utförda 1 och 2 år efter HTx.

Studie 3: Effekten av koronar arteriell vaskulopati på mitokondriell funktion Design: Mitokondriell funktion utvärderad vid schemalagda EMB-uppföljningsbesök av patienter med CAV, bestämt genom kranskärlsangiografi (schemalagd procedur) 15 HTx-patienter CAV jämförs med 15 HTx-patienter utan CAV .

Studie 4: MEE som en icke-invasiv markör för mitokondriell funktion och allotransplantatavstötning Design: 24 HTX-patienter schemalagda för EMB kommer att undersökas två gånger med 11C-acetat-PET. Avsikten är att vi i följd rekryterar patienter inskrivna i studie 2. Den första undersökningen görs inom 3 veckor efter HTx och den andra undersökningen efter 6 månader. Upp till 4 veckor mellan EMB och den andra 11C-acetat PET-undersökningen accepteras.

(HTx-patientkohorten som genomgår biopsier 1 och 2 år efter HTx i studie 3 (n=15) återanvänds i studie 1 och 2 som en jämförbar kohort. Därför är totalt 69 patienter inskrivna. Det förväntas dock att flera patienter från studie 1 och är inskrivna i studie 2 vilket kommer att minska det totala antalet deltagare.)

Metoder

Mitokondriell funktion kommer att bedömas i myokardbiopsier med högupplöst respirometri och elektronmikroskopi

Hjärtfunktioner bedöms med transthorax ekokardiografi

Koronar angiografi utförs för att bedöma graden av CAV

Blodprover kommer att tas

I studie 4 kommer MEE att bedömas med positronemissionstomografi med hjälp av validerade kinetiska metoder.

Etiska betänkligheter

Projektet kommer att genomföras i enlighet med principerna i Helsingforsdeklarationen II. Protokollet, inklusive den skriftliga deltagarinformationen och samtyckesformulären måste slutgiltigt godkännas av forskningsetiska kommittén i Region Midtjylland och .

Publicering och studieplan Alla resultat, vare sig de är positiva, negativa eller ofullständiga, kommer att publiceras i en internationell peer-reviewed vetenskaplig tidskrift.

Perspektiv Cellulär avstötning (ACR) kort efter HTx är starkt förknippad med den långsiktiga utvecklingen av CAV och efterföljande myokarddysfunktion. Eftersom transplantatsvikt och CAV är de största långtidsorsakerna till hjärtrelaterade sena dödlighet efter HTx, verkar det av största vikt att modifiera långsiktiga risker som ACR, CAV och transplantatfel för att avsevärt förbättra resultatet efter transplantation.5 I detta sammanhang verkar mitokondriell funktion vara avgörande, därför kan metoder för att bedöma mitokondriell funktion hos HTx-patienter visa sig bana väg för nya uppföljningsalgoritmer och till och med behandlingsmål.