心臓移植後の心臓ミトコンドリア機能 (ENERGY-HTX)
研究によると、心臓移植 (HTx) の直後は心機能が影響を受けますが、最初の 1 年である程度回復するようです。 この即時効果は、組織内の酸素欠乏と再灌流傷害に関連しており、細胞エネルギーの枯渇、ミトコンドリア不全、および細胞損傷を引き起こします。 この状態は、HTx 患者の 3 ～ 30% に見られる、移植された心臓の劣化として特徴付けられる本格的な一次移植片不全 (PGF) に進行する可能性があります。 PGF に加えて、心臓同種移植血管障害 (CAV) による慢性拒絶反応が発生する可能性があります。
PGF と CAV は依然として主要な心臓関連の死亡原因であるため、追加の評価と治療が必要です。
急性細胞性拒絶反応 (ACR) は、HTx 患者のプローバー免疫抑制を確実にするために日常的に行われている心内膜心筋生検 (EMB) に基づいて診断されます。 ACR は HTx 患者の約 25% に発生し、PGF および CAV に関連しています。 ただし、ミトコンドリアの機能と完全性は、心内膜心筋生検よりも同種移植片拒絶のより敏感なマーカーであることが証明される場合があります。 したがって、ミトコンドリア機能の評価は、同種移植片の拒絶反応および機能障害の早期発見を可能にする可能性があります。 新しい治療法は、ミトコンドリアによって生成されるアデノシン三リン酸生成のためのエネルギー基質供給と、心不全のミトコンドリア機能の両方を標的にしているため、これは特に重要です。
移植片拒絶とミトコンドリア機能との関連にもかかわらず、ミトコンドリア機能が PGF、ACR、および CAV と関連するかどうかは未解決のままです。 このような発見は予後的に重要であり、新しい治療目標を解明することさえあります. したがって、心機能とミトコンドリアの完全性および機能との間の相互作用のさまざまな側面を評価するために設計された 4 つの研究を通じて、HTx 患者のミトコンドリアの状態を評価します。
仮説:
研究 1: 一次移植片ポンプ機能は、手術中にドナーの心臓から採取された最初の心筋生検におけるミトコンドリア機能と相関しています。
研究 2: 心臓ミトコンドリア機能は、心臓移植後の最初の 3 か月で改善します。
研究 3: 中等度から重度の冠動脈グラフト血管障害を有する心臓移植患者は、ミトコンドリア機能が損なわれています。
研究 4: 陽電子放出断層撮影法による心筋の外部エネルギー効率は、HTx 患者のミトコンドリア機能と慢性拒絶反応のマーカーとして使用できます。
調査の概要
状態
詳細な説明
バックグラウンド
心臓移植 (HTx) 後の予後は、1967 年に最初の HTx が実施されて以来、大幅に改善されています。 私たちのグループの研究では、心臓移植直後は左心室機能と右心室機能の両方が影響を受けることが示されていますが、これは最初の 1 年である程度回復するようです。 HTx 後の移植臓器に対するこの即時の影響は、組織の虚血と再灌流損傷に関連しており、細胞エネルギーの枯渇、ミトコンドリアの障害、およびその後のアポトーシスを引き起こします。 この状態は、HTx 患者の 3 ～ 30% に見られる、機械的心血管サポートまたは強心薬の必要性を伴う本格的な一次移植片不全 (PGF) に進行する可能性があります。 心臓損傷は、結果として、死亡率だけでなく罹患率のリスクも増加させます。 急性 PGF に加えて、冠動脈血管障害 (CAV) による慢性拒絶反応が発生する可能性があります。 したがって、移植周囲治療と免疫抑制の進歩にもかかわらず、PGF と CAV は依然として HTx 後の主要な心臓関連の死亡原因であり、追加の評価と治療が必要です。
移植片拒絶反応が診断され、頸静脈または大腿静脈から経皮的に採取された心内膜心筋生検 (EMB) に基づいて重症度が等級分けされます。 これらの生検は、HTx.1 後のプローバー免疫抑制を確実にするために、当施設で定期的に行われます。1 急性細胞拒絶反応 (ACR) は、PGF、CAV、およびその後の慢性拒絶反応に関連する患者の約 25% で発生する可能性があります。 ただし、ミトコンドリアの機能と完全性は、同種移植片拒絶のより敏感なマーカーであることが証明される場合があります。 心不全では、ミトコンドリア密度が変化し、機能と完全性が損なわれ、心臓の機能不全とエネルギー欠乏が結び付けられます。 動物実験では、HTx 後の心臓移植片拒絶の際に、ミトコンドリアの全機能の低下が組織病理学的変化に先行することが示されています。 したがって、HTx 後のミトコンドリア機能の評価は、拒絶反応および同種移植片機能障害の早期発見を可能にする可能性があります。 新しい治療法は、ミトコンドリアによって生成されるアデノシン三リン酸（ATP）生成のためのエネルギー基質供給と、機能不全の心臓におけるミトコンドリア機能の両方を標的にしているため、これは特に重要です。 当院では、心筋組織のミトコンドリア機能を評価する方法を確立しており、パイロット研究では EMB を使用した実現可能性が実証されています。 また、非侵襲的な11C酢酸陽電子放出断層撮影法（PET）を用いて、心筋の外部仕事（EW）と酸化的代謝（MVO2）の比から算出される心筋の外部エネルギー効率（MEE）を評価することができます。 したがって、ミトコンドリアのエネルギー生産と機械的仕事の間の結合の定量化を可能にします。
移植片の機能不全/拒絶とミトコンドリア機能との間の明らかな関連性にもかかわらず、ミトコンドリアの内容と機能がPGF、ACR、およびCAVと関連するかどうかは未解決のままです。 このような発見は予後にとって重要であり、新しい治療標的を解明することさえあります。
仮説
- 一次移植片ポンプ機能は、手術中にドナー心臓から採取された最初の心筋生検におけるミトコンドリア機能と相関しています
- 心臓のミトコンドリア機能は、心臓移植後最初の 3 か月で改善します
- 中等度から重度の冠動脈グラフト血管障害を有する心臓移植患者は、ミトコンドリア機能が損なわれている
- MEE は、HTx 患者のミトコンドリア機能および慢性拒絶反応のマーカーとして使用できます
目的
研究 1: de novo HTx 患者において、一次心筋機能が心臓ミトコンドリア機能に関連しているかどうかを調べる
研究 2: 心臓ミトコンドリア機能が心機能の改善とともに HTx 後に経時的に改善するかどうかを調査する
研究 3: 慢性拒絶反応およびグラフト血管障害を有する心臓移植患者がミトコンドリア機能を障害しているかどうかを調べる
研究 4: MEE がミトコンドリア機能および慢性拒絶反応のマーカーとして使用できるかどうかを評価する
設計とエンドポイント
研究 1: HTx 後の心機能とミトコンドリア機能の関連性
設計: 移植中にドナー心臓から採取された 15 人の HTx 患者から分析された心筋ミトコンドリア機能は、予定された生検 (移植後 1 年または 2 年) の 15 人の HTx 患者からの EMB と比較されます。
研究 2: HTx 設計後の心臓およびミトコンドリア機能の発達: 24 人の HTx 患者からの予定された EBM フォローアップ (HTx 後 1、2、3、4、8、12 週間および 6 か月) で測定されたミトコンドリア機能。 これらの結果は、HTx の 1 年後と 2 年後に生検を受けた 15 人の患者と比較されます。
研究 3: ミトコンドリア機能に対する冠動脈血管障害の影響 設計: 冠動脈造影法 (予定された手順) によって決定された CAV 患者の予定された EMB フォローアップ訪問で評価されたミトコンドリア機能.
研究 4: ミトコンドリア機能および同種移植片拒絶の非侵襲的マーカーとしての MEE 設計: EMB が予定されている 24 人の HTX 患者は、11C-アセテート-PET で 2 回検査されます。 研究 2 に登録された患者を連続して募集することを意図しています。最初の検査は HTx 後 3 週間以内に実行され、2 回目の検査は 6 か月後に実行されます。 EMB と 2 回目の 11C-アセテート PET 検査の間は最大 4 週間あけることができます。
(研究 3 で HTx の 1 年後および 2 年後に生検を受けた HTx 患者コホート (n=15) は、研究 1 および 2 で同等のコホートとして再利用されます。 したがって、合計 69 人の患者が登録されます。 ただし、研究 1 から数人の患者が研究 2 に登録され、参加者の総数が減少することが予想されます。)
メソッド
ミトコンドリア機能は、高解像度呼吸計測と電子顕微鏡による心筋生検で評価されます
心機能は、経胸壁心エコー検査によって評価されます
CAVの程度を評価するために冠動脈造影が行われます
血液サンプルが採取されます
研究 4 では、MEE は、検証済みの速度論的方法を使用した陽電子放出断層撮影法によって評価されます。
倫理的配慮
このプロジェクトは、ヘルシンキ宣言 II の原則に従って実施されます。 書面による参加者情報と同意書を含むプロトコルは、中央デンマーク地域の研究倫理委員会によって最終的に承認されなければなりません。
出版と研究計画 すべての結果は、肯定的、否定的、または決定的でないかにかかわらず、国際的な査読付き科学雑誌に掲載されます。
展望 HTx 直後の細胞性拒絶反応 (ACR) は、CAV の長期発症およびその後の心筋機能障害と強く関連しています。 移植片不全およびCAVは、HTx後の主要な長期心臓関連後期死亡率の原因であるため、ACR、CAV、および移植片不全などの長期的な危険を修正して、移植後の転帰を大幅に改善することが最も重要である.5 この文脈では、ミトコンドリア機能は極めて重要であると思われるため、HTx 患者のミトコンドリア機能を評価するアプローチは、新しい追跡アルゴリズムや治療目標への道を開く可能性があります。
研究の種類
入学 (予想される)
連絡先と場所
研究場所
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Aarhus、デンマーク、8200 Aarhus
- Aarhus University Hospital Department of Cardiology
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
- 参加者からのインフォームドコンセント
除外基準:
- 18歳未満
- 外科医によって評価された心内膜心筋生検は実行不可能
- 妊娠（試験4のみ）
- 心筋梗塞、または何らかの心臓の原因による1ヶ月以内の入院（研究4のみ）
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 観測モデル：ケースコントロール
- 時間の展望：見込みのある
コホートと介入
グループ/コホート |
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デノボHTx
手順: 左心室中隔から移植下で 2 つの手順ごとの生検が行われます。 手順: 当科で予定されている標準的な HTx フォローアップ訪問で採取された、右心室中隔からの心内膜心筋生検 (プロトコルは 4 ～ 5 回の生検を行うことであり、この訪問ではさらに 2 回の生検が行われます)。 手順: 予定されている標準的な HTx フォローアップ訪問の一部です。 この記録は CAV 評価に使用されます。 プロトコル手順に加えて、患者の血行動態を評価します。 診断テスト: 心エコー検査と冠動脈造影検査は、予定されている標準的な HTx フォローアップ訪問の一部です。 |
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長期HTx
手順: 当科で予定されている標準的な HTx フォローアップ訪問で採取された、右心室中隔からの心内膜心筋生検 (プロトコルは 4 ～ 5 回の生検を行うことであり、この訪問ではさらに 2 回の生検が行われます)。 手順: 冠動脈造影は、予定されている標準的な HTx フォローアップ訪問の一部です。 この記録は CAV 評価に使用されます。 プロトコル手順に加えて、患者の血行動態を評価します。 診断テスト: 心エコー検査は、予定されている標準的な HTx フォローアップ訪問の一部です。 追加検査は行いません。 標準の記録を使用して、必要なパラメーターを計算します。 |
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PETスキャン de novo HTx
放射線: 11C-アセテート トレーサーを使用した 2 回の PET スキャンが実行されます。 手順: 左心室中隔から移植下で 2 つの手順ごとの生検が行われます。 手順: 当科で予定されている標準的な HTx フォローアップ訪問で採取された、右心室中隔からの心内膜心筋生検 (プロトコルは 4 ～ 5 回の生検を行うことであり、この訪問ではさらに 2 回の生検が行われます)。 手順: 冠動脈造影は、予定されている標準的な HTx フォローアップ訪問の一部です。 この記録は CAV 評価に使用されます。 プロトコル手順に加えて、患者の血行動態を評価します。 診断テスト: 心エコー検査は、予定されている標準的な HTx フォローアップ訪問の一部です。 追加検査は行いません。 標準の記録を使用して、必要なパラメーターを計算します。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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研究 1+3: ミトコンドリアの酸化能力の違い
時間枠：研究完了までのグループ間の対応のない比較の違い、平均2年）
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高解像度呼吸測定法で評価されたミトコンドリアの呼吸能力、
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研究完了までのグループ間の対応のない比較の違い、平均2年）
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研究 2: ミトコンドリアの酸化能力の変化
時間枠：グループ間の対応のない比較の違い（研究完了まで、平均2年）
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高分解能呼吸測定法で評価されたミトコンドリアの呼吸能力の変化、
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グループ間の対応のない比較の違い（研究完了まで、平均2年）
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研究 4: 心筋の外部エネルギー効率の変化
時間枠：ベースライン (HTX 後) から HTX 後 6 か月 (対応のあるデータ) までの変化
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変化 11C-アセテート トレーサーを使用した PET スキャンによって評価された心筋の外部エネルギー効率。 心筋の外部仕事 (EW) と酸化的代謝 (MVO2) の比率によって計算されます。 |
ベースライン (HTX 後) から HTX 後 6 か月 (対応のあるデータ) までの変化
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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生化学
時間枠：研究完了まで、平均2年。
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TNT、proBNP、IL-1、IL-6、TNFα、sST2
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研究完了まで、平均2年。
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心機能
時間枠：研究完了まで、平均2年。
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心エコー検査による左心室機能 (GLS) の評価
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研究完了まで、平均2年。
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侵襲的血行動態
時間枠：研究完了まで、平均2年。
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右心カテーテル検査によって評価される肺 (mPAP) および楔入圧 (mPCWP)
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研究完了まで、平均2年。
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細胞機能
時間枠：研究完了まで、平均2年。
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心臓組織の拒絶状態（病理学者による組織拒絶の国際スケールで評価）： グレード 0R - 不合格なし。 グレード 1R、軽度 - 間質性および/または血管周囲の浸潤があり、最大 1 つの筋細胞損傷の焦点があります。 グレード 2R、中程度 - 関連する筋細胞損傷を伴う 2 つ以上の浸潤病巣。 グレード 3R、多巣性筋細胞損傷 ± 浮腫、± 出血 ± 血管炎を伴う重度のびまん性浸潤。 |
研究完了まで、平均2年。
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ミトコンドリアの構造
時間枠：研究完了まで、平均2年。
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電子顕微鏡による評価 (ミトコンドリアの密度とマトリックスの折り畳み)
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研究完了まで、平均2年。
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協力者と研究者
スポンサー
協力者
捜査官
- 主任研究者：Hans Eiskjær, Prof.、Aarhus University Hospital
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Lund LH, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Benden C, Dipchand AI, Goldfarb S, Levvey BJ, Meiser B, Rossano JW, Yusen RD, Stehlik J. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-second Official Adult Heart Transplantation Report--2015; Focus Theme: Early Graft Failure. J Heart Lung Transplant. 2015 Oct;34(10):1244-54. doi: 10.1016/j.healun.2015.08.003. Epub 2015 Aug 28. No abstract available.
- Brown DA, Perry JB, Allen ME, Sabbah HN, Stauffer BL, Shaikh SR, Cleland JG, Colucci WS, Butler J, Voors AA, Anker SD, Pitt B, Pieske B, Filippatos G, Greene SJ, Gheorghiade M. Expert consensus document: Mitochondrial function as a therapeutic target in heart failure. Nat Rev Cardiol. 2017 Apr;14(4):238-250. doi: 10.1038/nrcardio.2016.203. Epub 2016 Dec 22.
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- Hansson NH, Harms HJ, Kim WY, Nielsen R, Tolbod LP, Frokiaer J, Bouchelouche K, Poulsen SH, Wiggers H, Parner ET, Sorensen J. Test-retest repeatability of myocardial oxidative metabolism and efficiency using standalone dynamic 11C-acetate PET and multimodality approaches in healthy controls. J Nucl Cardiol. 2018 Dec;25(6):1929-1936. doi: 10.1007/s12350-018-1302-z. Epub 2018 May 31.
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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