Митохондриальная функция сердца после трансплантации сердца (ENERGY-HTX)

Задний план

Прогноз после трансплантации сердца (ТС) значительно улучшился с тех пор, как в 1967 году была проведена первая трансплантация сердца. Исследования, проведенные нашей группой, показали, что сразу после трансплантации сердца нарушается функция как левого, так и правого желудочка, но, по-видимому, она в некоторой степени восстанавливается в течение первого года. Это немедленное воздействие на орган трансплантата после HTx связано с ишемией ткани и реперфузионным повреждением, вызывающим истощение клеточной энергии, митохондриальную недостаточность и последующий апоптоз. Состояние может прогрессировать до полной первичной недостаточности трансплантата (PGF) с необходимостью механической сердечно-сосудистой поддержки или инотропов, что наблюдается у 3-30% пациентов с HTx. Повреждение сердца, следовательно, увеличивает риск заболеваемости, а также смертности. В дополнение к острому PGF может развиться хроническое отторжение вследствие коронарной артериальной васкулопатии (КАВ). Следовательно, несмотря на успехи в перитрансплантационном лечении и иммуносупрессии, PGF и CAV остаются основными причинами смертности, связанной с сердцем, после HTx, и поэтому необходимы дополнительная оценка и лечение.

Диагностируется отторжение трансплантата, а степень тяжести оценивается на основании биопсии эндомиокарда (ЭМК), взятой чрескожно через яремную или бедренную вену. Эти биопсии обычно выполняются в нашем учреждении, чтобы обеспечить надлежащую иммуносупрессию после HTx.1 Острое клеточное отторжение (ACR) может возникать примерно у 25% пациентов, что связано с PGF, CAV и более поздним хроническим отторжением. Однако функция и целостность митохондрий могут оказаться более чувствительными маркерами отторжения аллотрансплантата. При сердечной недостаточности плотность митохондрий изменяется, а функция и целостность нарушаются, что связывает отказ сердца с лишением энергии. Исследования на животных показывают, что ухудшение общей митохондриальной функции предшествует гистопатологическим изменениям во время отторжения сердечного трансплантата после HTx. Следовательно, оценка митохондриальной функции после HTx может позволить более раннее обнаружение отторжения и дисфункции аллотрансплантата. Это может иметь особое значение, поскольку новые методы лечения нацелены как на поставку энергетического субстрата для образования аденозинтрифосфата (АТФ), вырабатываемого митохондриями, так и на функцию митохондрий при сердечной недостаточности. В нашем учреждении мы разработали методы оценки митохондриальной функции в ткани миокарда, и пилотные исследования продемонстрировали возможность использования EMB. Кроме того, с помощью неинвазивной позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 11С-ацетатом можно оценить внешнюю энергетическую эффективность миокарда (ВЭЭ), рассчитываемую по соотношению внешней работы миокарда (ВР) и окислительного метаболизма (МВО2). Таким образом, позволяет количественно оценить связь между производством митохондриальной энергии и механической работой.

Несмотря на очевидную связь между дисфункцией/отторжением трансплантата и митохондриальной функцией, остается неясным, связаны ли митохондриальное содержимое и функция с PGF, ACR и CAV. Такие данные могут иметь прогностическое значение и даже указывать на новую цель лечения.

Гипотезы

1. Первичная насосная функция трансплантата коррелирует с митохондриальной функцией в первой биопсии миокарда, взятой из донорского сердца во время операции.
2. Митохондриальная функция сердца улучшается в течение первых 3 месяцев после трансплантации сердца.
3. У пациентов с трансплантацией сердца с умеренной и тяжелой васкулопатией коронарного трансплантата нарушена функция митохондрий.
4. МЭЭ можно использовать в качестве маркера митохондриальной функции и хронического отторжения у пациентов с АГ.

Цели

Исследование 1: изучить, связана ли первичная функция миокарда с функцией сердечных митохондрий у пациентов с АГ de novo

Исследование 2: изучить, улучшается ли митохондриальная функция сердца после ТТ с течением времени наряду с улучшением сердечной функции.

Исследование 3: Изучить, есть ли у пациентов с трансплантированным сердцем с хроническим отторжением и васкулопатией трансплантата нарушение митохондриальной функции.

Исследование 4: оценить, можно ли использовать МЭЭ в качестве маркера митохондриальной функции и хронического отторжения.

Дизайн и конечные точки

Исследование 1: Связь между сердечной и митохондриальной функциями после HTx

Дизайн: Митохондриальная функция миокарда, проанализированная у 15 пациентов с HTx, взятых из донорского сердца во время трансплантации, будет сравниваться с ЭМБ у 15 пациентов с HTx при запланированных биопсиях (через 1 или 2 года после имплантации).

Исследование 2: Развитие сердечной и митохондриальной функции после ТС. Дизайн: Митохондриальная функция измерялась при плановом последующем наблюдении за ДМ (1, 2, 3, 4, 8, 12 недель и 6 месяцев после ТС) у 24 пациентов с ТС. Эти результаты сравниваются с данными 15 пациентов с биопсией, выполненной через 1 и 2 года после ТС.

Исследование 3: Влияние коронарной артериальной васкулопатии на митохондриальную функцию. Дизайн: митохондриальная функция оценивалась во время плановых контрольных визитов ЭМБ пациентов с КАВ по данным коронарной ангиографии (запланированная процедура). 15 пациентов с ТС с КАВ сравниваются с 15 пациентами с ТС без КАВ. .

Исследование 4: МЭЭ как неинвазивный маркер митохондриальной функции и отторжения аллотрансплантата. Дизайн: 24 пациента с HTX, которым запланирована ЭМБ, будут дважды обследованы с помощью 11C-ацетат-ПЭТ. Предполагается, что мы последовательно набираем пациентов, включенных в исследование 2. Первое обследование проводится в течение 3 недель после ТС, а второе обследование — через 6 месяцев. Допускается интервал до 4 недель между ЭМБ и вторым исследованием ПЭТ с 11С-ацетатом.

(Когорта пациентов с ТС, у которых была проведена биопсия через 1 и 2 года после ТС в исследовании 3 (n=15), повторно используется в исследованиях 1 и 2 в качестве сопоставимой когорты. Таким образом, всего зарегистрировано 69 пациентов. Однако ожидается, что несколько пациентов из исследования 1 будут включены в исследование 2, что уменьшит общее количество участников.)

Методы

Митохондриальная функция будет оцениваться в биоптатах миокарда с помощью респирометрии высокого разрешения и электронной микроскопии.

Функции сердца оценивают с помощью трансторакальной эхокардиографии.

Коронарография проводится для оценки степени КАВ.

Образцы крови будут взяты

В исследовании 4 МЭЭ будет оцениваться с помощью позитронно-эмиссионной томографии с использованием утвержденных кинетических методов.

Этические соображения

Проект будет осуществляться в соответствии с принципами Хельсинкской декларации II. Протокол, включая письменную информацию об участниках и формы согласия, должен быть окончательно одобрен Комитетом по этике исследований региона Центральной Дании и .

Публикация и план исследования Все результаты, будь то положительные, отрицательные или неубедительные, будут опубликованы в международном рецензируемом научном журнале.

Перспективы Клеточное отторжение (ACR) вскоре после HTx тесно связано с долгосрочным развитием CAV и последующей дисфункцией миокарда. Поскольку недостаточность трансплантата и КАВ являются основными долгосрочными причинами поздней смертности, связанной с сердцем, после ТТ, кажется первостепенной задачей изменить долгосрочные риски, такие как ОКР, КАВ и недостаточность трансплантата, чтобы значительно улучшить результаты после трансплантации. В этом контексте митохондриальная функция, по-видимому, имеет ключевое значение, поэтому подходы к оценке митохондриальной функции у пациентов с HTx могут оказаться проложенными для новых алгоритмов наблюдения и даже целей лечения.