Cardiale mitochondriale functie na harttransplantatie (ENERGY-HTX)

Achtergrond

De prognose na harttransplantatie (HTx) is aanzienlijk verbeterd sinds de eerste HTx in 1967 werd uitgevoerd. Studies van onze groep hebben aangetoond dat zowel de linker- als de rechterventrikelfunctie direct na harttransplantatie wordt aangetast, maar dat dit in het eerste jaar tot op zekere hoogte lijkt te herstellen. Dit onmiddellijke effect op het transplantaatorgaan na HTx wordt in verband gebracht met weefselischemie en reperfusiebeschadiging die cellulaire energiedepletie, mitochondriaal falen en daaropvolgende apoptose veroorzaakt. De aandoening kan zich ontwikkelen tot volledig primair transplantaatfalen (PGF) met behoefte aan mechanische cardiovasculaire ondersteuning of inotropen, wat wordt gezien bij 3-30% van de HTx-patiënten. Het hartletsel zal bijgevolg het risico op zowel morbiditeit als mortaliteit verhogen. Naast acute PGF kan zich een chronische afstoting als gevolg van coronaire arteriële vasculopathie (CAV) ontwikkelen. Daarom blijven PGF en CAV, ondanks vooruitgang in peritransplantatiebehandeling en immunosuppressie, de belangrijkste hartgerelateerde mortaliteitsoorzaken na HTx en daarom zijn aanvullende beoordelingen en behandelingen nodig.

Transplantaatafstoting wordt gediagnosticeerd en de ernst wordt beoordeeld op basis van endomyocardiale biopsieën (EMB) percutaan genomen door de hals- of dijbeenaders. Deze biopsieën worden routinematig uitgevoerd in onze instelling om te zorgen voor een goede immunosuppressie na HTx.1 Acute cellulaire afstoting (ACR) kan voorkomen bij ongeveer 25% van de patiënten, wat gepaard gaat met PGF, CAV en later chronische afstoting. De mitochondriale functie en integriteit kunnen echter een gevoeligere marker blijken te zijn voor allotransplantaatafstoting. Bij hartfalen verandert de dichtheid van de mitochondriën, terwijl de functie en integriteit worden aangetast, waardoor het falende hart in verband wordt gebracht met energiegebrek. Dierstudies tonen aan dat verslechtering van de totale mitochondriale functie voorafgaat aan histopathologische veranderingen tijdens afstoting van het harttransplantaat na HTx. Daarom kan beoordeling van de mitochondriale functie na HTx een eerdere detectie van afstoting en allotransplantaatdisfunctie mogelijk maken. Dit kan van bijzonder belang zijn, aangezien opkomende behandelingen zowel gericht zijn op de toevoer van energiesubstraten voor het genereren van adenosinetrifosfaat (ATP) geproduceerd door de mitochondriën als op de mitochondriale functie in het falende hart. In onze instelling hebben we methoden ontwikkeld om de mitochondriale functie in myocardweefsel te evalueren, en pilotstudies hebben de haalbaarheid aangetoond met het gebruik van EMB. Bovendien kunnen we, door gebruik te maken van niet-invasieve 11C-acetaat positronemissietomografie (PET), myocardiale externe energie-efficiëntie (MEE) beoordelen, berekend door de verhouding van myocardiaal extern werk (EW) en oxidatief metabolisme (MVO2). Zo wordt kwantificering van de koppeling tussen mitochondriale energieproductie en mechanisch werk mogelijk gemaakt.

Ondanks de openlijke associatie tussen transplantaatdisfunctie/afstoting en mitochondriale functie, blijft het onzeker of mitochondriale inhoud en functie associëren met PGF, ACR en CAV. Dergelijke bevindingen kunnen van prognostisch belang zijn en zelfs een nieuw behandelingsdoel ophelderen.

Hypothesen

1. Primaire transplantaatpompfunctie is gecorreleerd met mitochondriale functie in de eerste myocardbiopsie die tijdens de operatie uit het donorhart wordt genomen
2. Cardiale mitochondriale functie verbetert gedurende de eerste 3 maanden na een harttransplantatie
3. Harttransplantatiepatiënten met matige tot ernstige coronaire transplantaatvasculopathie hebben een verminderde mitochondriale functie
4. MEE kan worden gebruikt als een marker van de mitochondriale functie en chronische afstoting bij HTx-patiënten

Doelstellingen

Studie 1: om te onderzoeken of de primaire myocardfunctie gerelateerd is aan de cardiale mitochondriale functie bij de novo HTx-patiënten

Studie 2: om te onderzoeken of de cardiale mitochondriale functie in de loop van de tijd verbetert na HTx samen met verbetering van de hartfunctie

Studie 3: om te onderzoeken of hartgetransplanteerde patiënten met chronische afstoting en transplantaatvasculopathie een verminderde mitochondriale functie hebben

Studie 4: evalueren of MEE kan worden gebruikt als marker voor de mitochondriale functie en chronische afstoting

Ontwerp en eindpunten

Studie 1: de associatie tussen cardiale en mitochondriale functie na HTx

Opzet: Myocardiale mitochondriale functie geanalyseerd van 15 HTx-patiënten die tijdens de transplantatie uit het donorhart zijn genomen, zal worden vergeleken met EMB van 15 HTx-patiënten bij geplande biopsieën (1 of 2 jaar na implantatie)

Studie 2: Ontwikkeling van hart- en mitochondriale functie na HTx Opzet: Mitochondriale functie gemeten bij geplande EBM-follow-up (1,2,3,4,8,12 weken en 6 maanden na HTx) van 24 HTx-patiënten. Deze resultaten worden vergeleken met die van 15 patiënten met biopten uitgevoerd op 1 en 2 jaar na HTx.

Studie 3: De impact van coronaire arteriële vasculopathie op de mitochondriale functie Opzet: Mitochondriale functie beoordeeld tijdens geplande EMB-vervolgbezoeken van patiënten met CAV zoals bepaald door coronaire angiografie (geplande procedure) 15 HTx-patiënten CAV worden vergeleken met 15 HTx-patiënten zonder CAV .

Studie 4: MEE als niet-invasieve marker van mitochondriale functie en transplantaatafstoting Opzet: 24 HTX-patiënten gepland voor EMB zullen tweemaal worden onderzocht met 11C-acetaat-PET. Het is de bedoeling dat we achtereenvolgens patiënten rekruteren die zijn ingeschreven voor studie 2. Het eerste onderzoek wordt uitgevoerd binnen 3 weken na HTx en het tweede onderzoek na 6 maanden. Tot 4 weken tussen EMB en het tweede 11C-acetaat PET-onderzoek wordt geaccepteerd.

(Het HTx-patiëntencohort dat 1 en 2 jaar na HTx wordt onderworpen aan biopsieën in onderzoek 3 (n=15) wordt hergebruikt in onderzoek 1 en 2 als een vergelijkbaar cohort. Er zijn dus in totaal 69 patiënten ingeschreven. Er wordt echter verwacht dat verschillende patiënten uit studie 1 en studie 2 worden ingeschreven, wat het totale aantal deelnemers zal verminderen.)

methoden

De mitochondriale functie zal worden beoordeeld in myocardbiopten door middel van hoge resolutie respirometrie en elektronenmicroscopie

Hartfuncties worden beoordeeld door middel van transthoracale echocardiografie

Coronaire angiografie wordt uitgevoerd om de mate van CAV te beoordelen

Er zullen bloedmonsters worden genomen

In studie 4 zal MEE worden beoordeeld door middel van positronemissietomografie met behulp van gevalideerde kinetische methoden.

Ethische overwegingen

Het project zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki II. Het protocol, inclusief de schriftelijke deelnemersinformatie en toestemmingsformulieren, moet uiteindelijk worden goedgekeurd door de Research Ethics Committee van de regio Midden-Denemarken en.

Publicatie en studieplan Alle resultaten, of ze nu positief, negatief of twijfelachtig zijn, worden gepubliceerd in een internationaal collegiaal getoetst wetenschappelijk tijdschrift.

Perspectieven Cellulaire afstoting (ACR) kort na HTx is sterk geassocieerd met de ontwikkeling op lange termijn van CAV en daaropvolgende myocarddisfunctie. Aangezien transplantaatfalen en CAV de belangrijkste langdurige hartgerelateerde late doodsoorzaken zijn na HTx, lijkt het van het grootste belang om risico's op de lange termijn, zoals ACR, CAV en transplantaatfalen, aan te passen om de uitkomst na transplantatie aanzienlijk te verbeteren.5 In deze context lijkt de mitochondriale functie cruciaal te zijn, vandaar dat benaderingen om de mitochondriale functie bij HTx-patiënten te beoordelen, de weg kunnen effenen voor nieuwe follow-upalgoritmen en zelfs behandelingsdoelen.