Funkcja mitochondrialna serca po przeszczepie serca (ENERGY-HTX)

Tło

Rokowanie po transplantacji serca (HTx) uległo znacznej poprawie od czasu wykonania pierwszej HTx w 1967 roku. Badania z naszej grupy wykazały, że funkcja lewej i prawej komory jest zaburzona natychmiast po przeszczepie serca, ale wydaje się, że w pewnym stopniu wraca do normy w ciągu pierwszego roku. Ten natychmiastowy wpływ na przeszczepiony narząd po HTx jest związany z niedokrwieniem tkanki i uszkodzeniem reperfuzyjnym, powodującym wyczerpanie energii komórkowej, niewydolność mitochondriów i późniejszą apoptozę. Stan ten może rozwinąć się w pełnoobjawową pierwotną niewydolność przeszczepu (PGF) z koniecznością mechanicznego wspomagania układu sercowo-naczyniowego lub leków inotropowych, co obserwuje się u 3-30% pacjentów z HTx. Uraz serca w konsekwencji zwiększy ryzyko zachorowalności, jak również śmiertelności. Oprócz ostrego PGF może rozwinąć się przewlekłe odrzucenie z powodu waskulopatii tętnic wieńcowych (CAV). Tak więc, pomimo postępów w leczeniu okołotransplantacyjnym i immunosupresji, PGF i CAV pozostają głównymi przyczynami zgonów związanych z sercem po HTx i dlatego konieczna jest dodatkowa ocena i leczenie.

Diagnozuje się odrzucenie przeszczepu, a ciężkość ocenia się na podstawie biopsji mięśnia sercowego (EMB) pobranych przezskórnie przez żyłę szyjną lub udową. Biopsje te są rutynowo wykonywane w naszym ośrodku, aby zapewnić bardziej prawdopodobną immunosupresję po HTx.1 Ostre odrzucenie komórkowe (ACR) może wystąpić u około 25% pacjentów, co jest związane z PGF, CAV, a później przewlekłym odrzuceniem. Jednak funkcja i integralność mitochondriów może okazać się bardziej czułym markerem odrzucenia alloprzeszczepu. W niewydolności serca zmienia się gęstość mitochondriów, podczas gdy funkcja i integralność są upośledzone, co łączy niewydolne serce z deprywacją energii. Badania na zwierzętach wykazały, że pogorszenie całkowitej funkcji mitochondriów poprzedza zmiany histopatologiczne podczas odrzucania przeszczepu serca po HTx. Dlatego ocena funkcji mitochondriów po HTx może pozwolić na wcześniejsze wykrycie odrzucenia i dysfunkcji alloprzeszczepu. Może to mieć szczególne znaczenie, ponieważ nowe terapie są ukierunkowane zarówno na dostarczanie substratów energetycznych do wytwarzania adenozynotrójfosforanu (ATP) wytwarzanego przez mitochondria, jak i na funkcje mitochondriów w niewydolnym sercu. W naszej instytucji opracowaliśmy metody oceny funkcji mitochondriów w tkance mięśnia sercowego, a badania pilotażowe wykazały wykonalność przy użyciu EMB. Ponadto za pomocą nieinwazyjnej tomografii pozytonowej emisyjnej octanu 11C (PET) możemy ocenić zewnętrzną efektywność energetyczną mięśnia sercowego (MEE) obliczoną na podstawie stosunku pracy zewnętrznej mięśnia sercowego (EW) i metabolizmu oksydacyjnego (MVO2). W ten sposób umożliwiając ilościową ocenę sprzężenia między produkcją energii mitochondrialnej a pracą mechaniczną.

Pomimo jawnego związku między dysfunkcją / odrzuceniem przeszczepu a funkcją mitochondriów, pozostaje niepewne, czy zawartość i funkcja mitochondriów wiąże się z PGF, ACR i CAV. Takie wyniki mogą mieć znaczenie prognostyczne, a nawet wyjaśnić nowy cel leczenia.

hipotezy

1. Pierwotna funkcja pompy przeszczepu jest skorelowana z funkcją mitochondriów w pierwszej biopsji mięśnia sercowego pobranej z serca dawcy podczas operacji
2. Funkcja mitochondriów serca poprawia się w ciągu pierwszych 3 miesięcy po przeszczepie serca
3. Pacjenci po przeszczepie serca z umiarkowaną do ciężkiej waskulopatią wieńcową mają upośledzoną funkcję mitochondriów
4. MEE może być stosowany jako marker funkcji mitochondriów i przewlekłego odrzucania u pacjentów z HTx

Cele

Badanie 1: Zbadanie, czy pierwotna czynność mięśnia sercowego jest związana z czynnością mitochondriów serca u pacjentów z HTx de novo

Badanie 2: Aby zbadać, czy czynność mitochondriów serca poprawia się w czasie po HTx wraz z poprawą czynności serca

Badanie 3: Zbadanie, czy pacjenci po przeszczepieniu serca z przewlekłym odrzucaniem i waskulopatią przeszczepu mają upośledzoną funkcję mitochondriów

Badanie 4: Aby ocenić, czy MEE można wykorzystać jako marker funkcji mitochondriów i przewlekłego odrzucania

Projekt i punkty końcowe

Badanie 1: Związek między czynnością serca i mitochondriów po HTx

Projekt: Funkcja mitochondriów mięśnia sercowego analizowana od 15 pacjentów z HTx pobranych z serca dawcy podczas przeszczepu zostanie porównana z EMB od 15 pacjentów z HTx podczas zaplanowanych biopsji (1 lub 2 lata po implantacji)

Badanie 2: Rozwój funkcji serca i mitochondriów po HTx Projekt: Czynność mitochondriów mierzona podczas zaplanowanej obserwacji EBM (1,2,3,4,8,12 tygodni i 6 miesięcy po HTx) od 24 pacjentów z HTx. Wyniki te porównano z wynikami uzyskanymi u 15 pacjentów z biopsjami wykonanymi 1 i 2 lata po HTx.

Badanie 3: Wpływ waskulopatii tętnic wieńcowych na czynność mitochondriów Projekt: Czynność mitochondriów oceniana podczas zaplanowanych wizyt kontrolnych EMB u pacjentów z CAV, co określono na podstawie koronarografii (zaplanowana procedura) 15 pacjentów z CAV HTx porównano z 15 pacjentami z HTx bez CAV .

Badanie 4: MEE jako nieinwazyjny marker funkcji mitochondriów i odrzucania alloprzeszczepu Projekt: 24 pacjentów z HTX zaplanowanych na EMB zostanie zbadanych dwukrotnie za pomocą octanu 11C-PET. Planuje się, że będziemy kolejno rekrutować pacjentów włączonych do badania 2. Pierwsze badanie wykonuje się w ciągu 3 tygodni po HTx, a drugie po 6 miesiącach. Akceptowany jest odstęp do 4 tygodni między EMB a drugim badaniem PET z użyciem octanu 11C.

(Kohorta pacjentów z HTx, którzy zostali poddani biopsji 1 i 2 lata po HTx w badaniu 3 (n=15), została ponownie wykorzystana w badaniu 1 i 2 jako kohorta porównawcza. W sumie zapisanych jest 69 pacjentów. Jednak przewiduje się, że kilku pacjentów z badania 1 zostanie włączonych do badania 2, co zmniejszy całkowitą liczbę uczestników.)

Metody

Funkcja mitochondriów zostanie oceniona w biopsjach mięśnia sercowego za pomocą respirometrii o wysokiej rozdzielczości i mikroskopii elektronowej

Czynność serca ocenia się za pomocą echokardiografii przezklatkowej

W celu oceny stopnia CAV wykonuje się koronarografię

Pobrane zostaną próbki krwi

W badaniu 4 MEE zostanie ocenione za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej przy użyciu zwalidowanych metod kinetycznych.

Względy etyczne

Projekt będzie realizowany zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej II. Protokół, w tym pisemne informacje o uczestnikach i formularze zgody, muszą zostać ostatecznie zatwierdzone przez Komisję ds. Etyki Badań Regionu Danii Środkowej oraz .

Publikacja i plan badań Wszystkie wyniki, zarówno pozytywne, negatywne, jak i niejednoznaczne, zostaną opublikowane w międzynarodowym recenzowanym czasopiśmie naukowym.

Perspektywy Odrzucenie komórkowe (ACR) wkrótce po HTx jest silnie związane z długoterminowym rozwojem CAV i późniejszą dysfunkcją mięśnia sercowego. Ponieważ niewydolność przeszczepu i CAV są głównymi długoterminowymi przyczynami późnej śmiertelności związanej z sercem po HTx, wydaje się, że nadrzędna wydaje się modyfikacja długoterminowych zagrożeń, takich jak ACR, CAV i niepowodzenie przeszczepu, w celu znacznej poprawy wyników po przeszczepie.5 W tym kontekście funkcja mitochondriów wydaje się być kluczowa, stąd podejście do oceny funkcji mitochondriów u pacjentów z HTx może utorować drogę nowym algorytmom obserwacji, a nawet celom leczenia.