Hjerte mitokondriefunktion efter hjertetransplantation (ENERGY-HTX)

Baggrund

Prognosen efter hjertetransplantation (HTx) er forbedret betydeligt siden den første HTx blev udført i 1967. Undersøgelser fra vores gruppe har vist, at både venstre og højre ventrikelfunktion er påvirket umiddelbart efter hjertetransplantation, men det ser ud til at komme sig til en vis grad i løbet af det første år. Denne umiddelbare effekt på transplantatorganet efter HTx er forbundet med vævsiskæmi og reperfusionsskade, der forårsager cellulær energiudtømning, mitokondriefejl og efterfølgende apoptose. Tilstanden kan udvikle sig til fuldblæst primær graftsvigt (PGF) med behov for mekanisk kardiovaskulær støtte eller inotroper, hvilket ses hos 3-30 % af HTx-patienter. Hjerteskaden vil følgelig øge risikoen for sygelighed såvel som dødelighed. Ud over akut PGF kan der udvikles en kronisk afstødning på grund af koronar arteriel vaskulopati (CAV). På trods af fremskridt inden for peritransplantationsbehandling og immunsuppression forbliver PGF og CAV derfor de vigtigste hjerterelaterede dødelighedsårsager efter HTx, og der er derfor behov for yderligere vurdering og behandlinger.

Graftafstødning diagnosticeres, og sværhedsgraden gradueres baseret på endomyokardiebiopsier (EMB) taget perkutant gennem hals- eller lårbensvenerne. Disse biopsier udføres rutinemæssigt på vores institution for at sikre prober immunsuppression efter HTx.1 Akut cellulær afstødning (ACR) kan forekomme hos ca. 25 % af patienterne, hvilket er forbundet med PGF, CAV og senere kronisk afstødning. Mitokondriel funktion og integritet kan dog vise sig at være en mere følsom markør for allotransplantatafstødning. Ved hjertesvigt ændres mitokondriernes tæthed, mens funktion og integritet er svækket, hvilket forbinder det svigtende hjerte med energimangel. Dyreforsøg viser, at forringelse af total mitokondriel funktion går forud for histopatologiske ændringer under hjertetransplantatafstødning efter HTx. Derfor kan vurdering af mitokondriel funktion efter HTx muliggøre tidligere påvisning af afstødning og allotransplantat dysfunktion. Dette kan være af særlig betydning, da nye behandlinger er rettet mod både energisubstratforsyning til adenosin-triphosphat (ATP)-generering produceret af mitokondrierne såvel som mitokondriel funktion i det svigtende hjerte. På vores institution har vi etableret metoder til at evaluere mitokondriefunktion i myokardievæv, og pilotstudier har vist gennemførlighed med brug af EMB. Derudover kan vi ved brug af ikke-invasiv 11C-acetat positron-emissionstomografi (PET) vurdere myokardial ekstern energieffektivitet (MEE) beregnet ud fra forholdet mellem myokardie eksternt arbejde (EW) og oxidativ metabolisme (MVO2). Således muliggør kvantificering af kobling mellem mitokondriel energiproduktion og mekanisk arbejde.

På trods af den åbenlyse sammenhæng mellem graftdysfunktion/afstødning og mitokondriel funktion, er det stadig uafklaret, om mitokondrielt indhold og funktion er forbundet med PGF, ACR og CAV. Sådanne fund kan være af prognostisk betydning og endda belyse et nyt behandlingsmål.

Hypoteser

1. Primær graftpumpefunktion er korreleret til mitokondriefunktion i den første myokardiebiopsi taget fra donorhjertet under operationen
2. Hjertes mitokondriefunktion forbedres i løbet af de første 3 måneder efter en hjertetransplantation
3. Hjertetransplanterede patienter med moderat til svær koronar graft vaskulopati har nedsat mitokondriefunktion
4. MEE kan bruges som en markør for mitokondriefunktion og kronisk afstødning hos HTx-patienter

Mål

Studie 1: At undersøge om primær myokardiefunktion er relateret til hjerte mitokondriefunktion hos de novo HTx patienter

Undersøgelse 2: At undersøge om hjerte mitokondriefunktion forbedres over tid efter HTx sammen med forbedring af hjertefunktion

Studie 3: At undersøge om hjertetransplanterede patienter med kronisk afstødning og graft vaskulopati har nedsat mitokondriefunktion

Studie 4: At evaluere om MEE kan bruges som markør for mitokondriefunktion og kronisk afstødning

Design og endepunkter

Studie 1: Sammenhængen mellem hjerte- og mitokondriefunktion efter HTx

Design: Myokardie mitokondriefunktion analyseret fra 15 HTx-patienter taget fra donorhjertet under transplantationen vil blive sammenlignet med EMB fra 15 HTx-patienter ved planlagte biopsier (1 eller 2 år efter implantation)

Studie 2: Udvikling i hjerte- og mitokondriefunktion efter HTx-design: Mitokondriel funktion målt ved planlagt EBM-opfølgning (1,2,3,4,8,12 uger og 6 måneder efter HTx) fra 24 HTx-patienter. Disse resultater sammenlignes med 15 patienter med biopsier udført 1 og 2 år efter HTx.

Undersøgelse 3: Indvirkningen af ​​koronar arteriel vaskulopati på mitokondriel funktion Design: Mitokondriel funktion vurderet ved planlagte EMB opfølgningsbesøg af patienter med CAV som bestemt ved koronar angiografi (planlagt procedure) 15 HTx patienter CAV sammenlignes med 15 HTx patienter uden CAV .

Studie 4: MEE som en ikke-invasiv markør for mitokondriel funktion og allotransplantatafstødning Design: 24 HTX-patienter planlagt til EMB vil blive undersøgt to gange med 11C-acetat-PET. Det er meningen, at vi fortløbende skal rekruttere patienter, der er tilmeldt undersøgelse 2. Den første undersøgelse udføres inden for 3 uger efter HTx og den anden undersøgelse efter 6 måneder. Op til 4 uger mellem EMB og den anden 11C-acetat PET-undersøgelse accepteres.

(HTx-patientkohorten, som udsættes for biopsier 1 og 2 år efter HTx i undersøgelse 3 (n=15), genbruges i undersøgelse 1 og 2 som en sammenlignelig kohorte. Derfor er i alt 69 patienter indskrevet. Det forventes dog, at flere patienter fra undersøgelse 1 og er tilmeldt undersøgelse 2, hvilket vil reducere det samlede antal deltagere.)

Metoder

Mitokondriel funktion vil blive vurderet i myokardiebiopsier ved højopløsningsrespirometri og elektronmikroskopi

Hjertefunktioner vurderes ved transthorax ekkokardiografi

Koronar angiografi udføres for at vurdere graden af ​​CAV

Der vil blive taget blodprøver

I undersøgelse 4 vil MEE blive vurderet ved positronemissionstomografi ved brug af validerede kinetiske metoder.

Etiske overvejelser

Projektet vil blive udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen II. Protokollen, herunder de skriftlige deltageroplysninger og samtykkeerklæringer, skal endeligt godkendes af Region Midtjyllands Forskningsetiske Komité og .

Offentliggørelse og undersøgelsesplan Alle resultater, uanset om de er positive, negative eller inkonklusive, vil blive offentliggjort i et internationalt peer-reviewed videnskabeligt tidsskrift.

Perspektiver Cellulær afstødning (ACR) kort efter HTx er stærkt forbundet med den langsigtede udvikling af CAV og efterfølgende myokardiedysfunktion. Da graftsvigt og CAV er de vigtigste langsigtede hjerterelaterede sendødelighedsårsager efter HTx, synes det altafgørende at modificere langsigtede farer såsom ACR, CAV og graftsvigt for at forbedre resultatet efter transplantation markant.5 I denne sammenhæng synes mitokondriel funktion at være afgørende, og derfor kan tilgange til at vurdere mitokondriel funktion hos HTx-patienter vise sig at bane vejen for nye opfølgningsalgoritmer og endda behandlingsmål.