Herz-Mitochondrien-Funktion nach Herztransplantation (ENERGY-HTX)

Hintergrund

Die Prognose nach Herztransplantation (HTx) hat sich seit der ersten HTx im Jahr 1967 erheblich verbessert. Studien aus unserer Gruppe haben gezeigt, dass sowohl die linke als auch die rechte Ventrikelfunktion unmittelbar nach einer Herztransplantation beeinträchtigt sind, aber dies scheint sich im Laufe des ersten Jahres bis zu einem gewissen Grad zu erholen. Diese unmittelbare Wirkung auf das Transplantatorgan nach HTx ist mit Gewebeischämie und Reperfusionsschädigung verbunden, was zu einer zellulären Energieverarmung, mitochondrialem Versagen und anschließender Apoptose führt. Der Zustand kann sich zu einem ausgewachsenen primären Transplantatversagen (PGF) mit einem Bedarf an mechanischer kardiovaskulärer Unterstützung oder Inotropika entwickeln, was bei 3-30 % der HTx-Patienten beobachtet wird. Die Herzverletzung wird folglich das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko erhöhen. Zusätzlich zum akuten PGF kann sich eine chronische Abstoßung aufgrund einer koronaren arteriellen Vaskulopathie (CAV) entwickeln. Daher bleiben PGF und CAV trotz Fortschritten in der Peritransplantationsbehandlung und Immunsuppression die wichtigsten herzbedingten Todesursachen nach HTx, und daher sind zusätzliche Untersuchungen und Behandlungen erforderlich.

Eine Transplantatabstoßung wird diagnostiziert und der Schweregrad basierend auf Endomyokardbiopsien (EMB), die perkutan durch die Jugular- oder Femoralvenen entnommen werden, eingestuft. Diese Biopsien werden in unserer Einrichtung routinemäßig durchgeführt, um eine angemessene Immunsuppression nach HTx sicherzustellen.1 Eine akute zelluläre Abstoßung (ACR) kann bei etwa 25 % der Patienten auftreten, was mit PGF, CAV und später einer chronischen Abstoßung einhergeht. Die Funktion und Integrität der Mitochondrien kann sich jedoch als empfindlicherer Marker für die Abstoßung von Allotransplantaten erweisen. Bei Herzinsuffizienz ändert sich die Mitochondriendichte, während Funktion und Integrität beeinträchtigt sind, was die Herzinsuffizienz mit Energiemangel in Verbindung bringt. Tierversuche zeigen, dass eine Verschlechterung der mitochondrialen Gesamtfunktion histopathologischen Veränderungen während der Abstoßung eines Herztransplantats nach HTx vorausgeht. Daher kann die Beurteilung der mitochondrialen Funktion nach HTx eine frühere Erkennung einer Abstoßung und Allotransplantat-Dysfunktion ermöglichen. Dies kann von besonderer Bedeutung sein, da neue Behandlungen sowohl auf die Energiesubstratversorgung für die von den Mitochondrien produzierte Adenosintriphosphat (ATP)-Erzeugung als auch auf die mitochondriale Funktion im versagenden Herzen abzielen. An unserer Einrichtung haben wir Methoden zur Bewertung der mitochondrialen Funktion im Myokardgewebe etabliert, und Pilotstudien haben die Machbarkeit mit der Verwendung von EMB gezeigt. Darüber hinaus können wir mithilfe der nicht-invasiven 11C-Acetat-Positronenemissionstomographie (PET) die myokardiale externe Energieeffizienz (MEE) beurteilen, die aus dem Verhältnis von myokardialer externer Arbeit (EW) und oxidativem Metabolismus (MVO2) berechnet wird. Dadurch wird eine Quantifizierung der Kopplung zwischen mitochondrialer Energieerzeugung und mechanischer Arbeit ermöglicht.

Trotz des offenkundigen Zusammenhangs zwischen Transplantat-Dysfunktion/-Abstoßung und mitochondrialer Funktion bleibt ungeklärt, ob mitochondrialer Inhalt und Funktion mit PGF, ACR und CAV assoziiert sind. Solche Befunde können von prognostischer Bedeutung sein und sogar ein neues Behandlungsziel aufzeigen.

Hypothesen

1. Die primäre Transplantatpumpenfunktion wird mit der mitochondrialen Funktion in der ersten Myokardbiopsie korreliert, die dem Spenderherz während der Operation entnommen wird
2. Die kardiale Mitochondrienfunktion verbessert sich in den ersten 3 Monaten nach einer Herztransplantation
3. Herztransplantationspatienten mit mittelschwerer bis schwerer Koronartransplantatvaskulopathie haben eine beeinträchtigte Mitochondrienfunktion
4. MEE kann als Marker für mitochondriale Funktion und chronische Abstoßung bei HTx-Patienten verwendet werden

Ziele

Studie 1: Untersuchung, ob die primäre Myokardfunktion mit der kardialen Mitochondrienfunktion bei de novo HTx-Patienten zusammenhängt

Studie 2: Um zu untersuchen, ob sich die kardiale Mitochondrienfunktion im Laufe der Zeit nach HTx zusammen mit der Verbesserung der Herzfunktion verbessert

Studie 3: Untersuchung, ob herztransplantierte Patienten mit chronischer Abstoßung und Graft-Vaskulopathie eine beeinträchtigte Mitochondrienfunktion haben

Studie 4: Um zu bewerten, ob MEE als Marker für mitochondriale Funktion und chronische Abstoßung verwendet werden kann

Design und Endpunkte

Studie 1: Der Zusammenhang zwischen Herz- und Mitochondrienfunktion nach HTx

Design: Die myokardiale mitochondriale Funktion, die von 15 HTx-Patienten analysiert wurde, die während der Transplantation aus dem Spenderherz entnommen wurden, wird mit der EMB von 15 HTx-Patienten bei geplanten Biopsien (1 oder 2 Jahre nach der Implantation) verglichen.

Studie 2: Entwicklung der Herz- und Mitochondrienfunktion nach HTx Design: Mitochondrienfunktion gemessen bei geplanter EBM-Nachsorge (1, 2, 3, 4, 8, 12 Wochen und 6 Monate nach HTx) von 24 HTx-Patienten. Diese Ergebnisse werden mit 15 Patienten verglichen, deren Biopsien 1 und 2 Jahre nach HTx durchgeführt wurden.

Studie 3: Einfluss der koronaren arteriellen Vaskulopathie auf die Mitochondrienfunktion Design: Mitochondrienfunktion, bewertet bei planmäßigen EMB-Nachsorgeuntersuchungen von Patienten mit CAV, bestimmt durch Koronarangiographie (planmäßiges Verfahren) 15 HTx-Patienten mit CAV werden mit 15 HTx-Patienten ohne CAV verglichen .

Studie 4: MEE als nicht-invasiver Marker der mitochondrialen Funktion und Allotransplantat-Abstoßung Design: 24 HTX-Patienten, die für eine EMB vorgesehen sind, werden zweimal mit 11C-Acetat-PET untersucht. Es ist beabsichtigt, Patienten, die in Studie 2 aufgenommen wurden, konsekutiv zu rekrutieren. Die erste Untersuchung wird innerhalb von 3 Wochen nach HTx und die zweite Untersuchung nach 6 Monaten durchgeführt. Bis zu 4 Wochen zwischen EMB und der zweiten 11C-Acetat-PET-Untersuchung werden akzeptiert.

(Die HTx-Patientenkohorte, die 1 und 2 Jahre nach HTx in Studie 3 (n=15) Biopsien unterzogen wurde, wird in Studie 1 und 2 als vergleichbare Kohorte wiederverwendet. Somit sind insgesamt 69 Patienten eingeschlossen. Es wird jedoch erwartet, dass mehrere Patienten aus Studie 1 und Studie 2 aufgenommen werden, was die Gesamtzahl der Teilnehmer verringern wird.)

Methoden

Die Mitochondrienfunktion wird in Myokardbiopsien durch hochauflösende Respirometrie und Elektronenmikroskopie beurteilt

Die Herzfunktionen werden durch transthorakale Echokardiographie beurteilt

Koronarangiographie wird durchgeführt, um den Grad der CAV zu beurteilen

Es werden Blutproben entnommen

In Studie 4 wird MEE durch Positronen-Emissions-Tomographie unter Verwendung validierter kinetischer Methoden bewertet.

Ethische Überlegungen

Das Projekt wird in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki II durchgeführt. Das Protokoll, einschließlich der schriftlichen Teilnehmerinformationen und Einverständniserklärungen, muss endgültig von der Forschungsethikkommission der Region Mitteldänemark und genehmigt werden.

Veröffentlichung und Studienplan Alle Ergebnisse, ob positiv, negativ oder nicht schlüssig, werden in einer internationalen, von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschrift veröffentlicht.

Perspektiven Die zelluläre Abstoßung (ACR) kurz nach HTx ist stark mit der langfristigen Entwicklung von CAV und nachfolgender myokardialer Dysfunktion assoziiert. Da Transplantatversagen und CAV die wichtigsten langfristigen herzbedingten Spätsterblichkeitsursachen nach HTx sind, scheint es von größter Bedeutung zu sein, langfristige Gefahren wie ACR, CAV und Transplantatversagen zu modifizieren, um das Ergebnis nach der Transplantation signifikant zu verbessern.5 In diesem Zusammenhang scheint die mitochondriale Funktion von entscheidender Bedeutung zu sein, daher könnten sich Ansätze zur Beurteilung der mitochondrialen Funktion bei HTx-Patienten als Wegbereiter für neue Nachsorgealgorithmen und sogar Behandlungsziele erweisen.