Função Mitocondrial Cardíaca Após Transplante Cardíaco (ENERGY-HTX)

Fundo

O prognóstico após transplante cardíaco (HTx) melhorou consideravelmente desde que o primeiro HTx foi realizado em 1967. Estudos do nosso grupo mostraram que tanto a função ventricular esquerda quanto a direita são afetadas imediatamente após o transplante cardíaco, mas isso parece ter alguma recuperação ao longo do primeiro ano. Esse efeito imediato no órgão do enxerto após HTx está associado à isquemia tecidual e lesão de reperfusão, causando depleção de energia celular, falha mitocondrial e subsequente apoptose. A condição pode progredir para falência primária total do enxerto (PGF) com necessidade de suporte cardiovascular mecânico ou inotrópicos, que é observada em 3-30% dos pacientes com HTx. A lesão cardíaca conseqüentemente aumentará o risco de morbidade, bem como a mortalidade. Além da PGF aguda, pode ocorrer rejeição crônica devido à vasculopatia arterial coronariana (CAV). Portanto, apesar dos avanços no tratamento peritransplante e imunossupressão, PGF e CAV continuam sendo as principais causas de mortalidade relacionadas ao coração após HTx e, portanto, avaliações e tratamentos adicionais são necessários.

A rejeição do enxerto é diagnosticada e a gravidade graduada com base em biópsias endomiocárdicas (EMB) obtidas por via percutânea através das veias jugulares ou femorais. Essas biópsias são realizadas rotineiramente em nossa instituição para garantir a imunossupressão do prober após HTx.1 A rejeição celular aguda (ACR) pode ocorrer em aproximadamente 25% dos pacientes, que está associada a PGF, CAV e posterior rejeição crônica. No entanto, a função e a integridade mitocondrial podem revelar-se um marcador mais sensível da rejeição do aloenxerto. Na insuficiência cardíaca, a densidade das mitocôndrias muda, enquanto a função e a integridade são prejudicadas, ligando a insuficiência cardíaca à privação de energia. Estudos em animais demonstram que a deterioração da função mitocondrial total precede as alterações histopatológicas durante a rejeição do enxerto cardíaco após o HTx. Portanto, a avaliação da função mitocondrial após THx pode permitir a detecção precoce de rejeição e disfunção do aloenxerto. Isso pode ser de particular importância, pois os tratamentos emergentes visam o fornecimento de substrato de energia para a geração de adenosina-trifosfato (ATP) produzida pelas mitocôndrias, bem como a função mitocondrial no coração com insuficiência. Em nossa instituição, estabelecemos métodos para avaliar a função mitocondrial no tecido miocárdico, e estudos-piloto demonstraram viabilidade com o uso de EMB. Além disso, com o uso de tomografia por emissão de pósitrons (PET) não invasiva de acetato de 11C, podemos avaliar a eficiência energética externa miocárdica (MEE) calculada pela relação entre o trabalho externo miocárdico (EW) e o metabolismo oxidativo (MVO2). Assim, possibilitando a quantificação do acoplamento entre a produção de energia mitocondrial e o trabalho mecânico.

Apesar da associação evidente entre disfunção/rejeição do enxerto e função mitocondrial, permanece incerto se o conteúdo e a função mitocondrial se associam a PGF, ACR e CAV. Tais achados podem ter importância prognóstica e até mesmo elucidar um novo alvo de tratamento.

hipóteses

1. A função primária da bomba do enxerto está correlacionada com a função mitocondrial na primeira biópsia miocárdica retirada do coração do doador durante a operação
2. A função mitocondrial cardíaca melhora nos primeiros 3 meses após um transplante de coração
3. Pacientes com transplante cardíaco com vasculopatia do enxerto coronariano moderada a grave apresentam função mitocondrial prejudicada
4. MEE pode ser usado como marcador de função mitocondrial e rejeição crônica em pacientes com HTx

Objetivos

Estudo 1: Examinar se a função miocárdica primária está relacionada à função mitocondrial cardíaca em pacientes com HTx de novo

Estudo 2: Investigar se a função mitocondrial cardíaca melhora ao longo do tempo após HTx juntamente com a melhora da função cardíaca

Estudo 3: Examinar se pacientes com transplante de coração com rejeição crônica e vasculopatia do enxerto têm função mitocondrial prejudicada

Estudo 4: Avaliar se o MEE pode ser usado como marcador de função mitocondrial e rejeição crônica

Projeto e pontos finais

Estudo 1: A associação entre a função cardíaca e mitocondrial após HTx

Desenho: A função mitocondrial miocárdica analisada de 15 pacientes HTx retirados do coração do doador durante o transplante será comparada com EMB de 15 pacientes HTx em biópsias programadas (1 ou 2 anos após o implante)

Estudo 2: Desenvolvimento da função cardíaca e mitocondrial após HTx Desenho: Função mitocondrial medida no acompanhamento agendado de EBM (1,2,3,4,8,12 semanas e 6 meses após HTx) de 24 pacientes HTx. Esses resultados são comparados a 15 pacientes com biópsias realizadas 1 e 2 anos após o HTx.

Estudo 3: O impacto da vasculopatia arterial coronária na função mitocondrial Projeto: A função mitocondrial avaliada em visitas de acompanhamento de EMB agendadas de pacientes com CAV conforme determinado por angiografia coronária (procedimento agendado) 15 pacientes com HTx CAV são comparados a 15 pacientes com HTx sem CAV .

Estudo 4: MEE como um marcador não invasivo da função mitocondrial e rejeição de aloenxerto Desenho: 24 pacientes HTX agendados para EMB serão examinados duas vezes com 11C-acetato-PET. Pretendemos recrutar consecutivamente pacientes incluídos no estudo 2. O primeiro exame é realizado dentro de 3 semanas após o HTx e o segundo exame após 6 meses. Até 4 semanas entre o EMB e o segundo exame de PET com acetato de 11C são aceitos.

(A coorte de pacientes HTx que é submetida a biópsias 1 e 2 anos após HTx no estudo 3 (n=15) é reutilizada no estudo 1 e 2 como uma coorte comparável. Assim, um total de 69 pacientes estão inscritos. No entanto, prevê-se que vários pacientes do estudo 1 sejam incluídos no estudo 2, o que diminuirá o número total de participantes.)

Métodos

A função mitocondrial será avaliada em biópsias miocárdicas por respirometria de alta resolução e microscopia eletrônica

As funções cardíacas são avaliadas por ecocardiografia transtorácica

A angiografia coronária é realizada para avaliar o grau de CAV

Amostras de sangue serão colhidas

No estudo 4, o MEE será avaliado por tomografia por emissão de pósitrons usando métodos cinéticos validados.

Considerações éticas

O projeto será realizado de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque II. O protocolo, incluindo as informações escritas do participante e os formulários de consentimento, devem ser finalmente aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Região da Dinamarca Central e .

Publicação e plano de estudo Todos os resultados, sejam eles positivos, negativos ou inconclusivos, serão publicados em uma revista científica internacional revisada por pares.

Perspectivas A rejeição celular (ACR) logo após o HTx está fortemente associada ao desenvolvimento a longo prazo de CAV e subseqüente disfunção miocárdica. Como a falha do enxerto e o CAV são as principais causas de mortalidade tardia relacionadas ao coração após HTx, parece fundamental modificar os riscos de longo prazo, como ACR, CAV e falha do enxerto, para melhorar significativamente o resultado pós-transplante.5 Neste contexto, a função mitocondrial parece ser fundamental, portanto, as abordagens para avaliar a função mitocondrial em pacientes com HTx podem abrir caminho para novos algoritmos de acompanhamento e até mesmo alvos de tratamento.