Fonction mitochondriale cardiaque après transplantation cardiaque (ENERGY-HTX)

Arrière plan

Le pronostic après transplantation cardiaque (HTx) s'est considérablement amélioré depuis la première HTx réalisée en 1967. Des études de notre groupe ont montré que la fonction ventriculaire gauche et droite est affectée immédiatement après la transplantation cardiaque, mais cela semble se rétablir dans une certaine mesure au cours de la première année. Cet effet immédiat sur l'organe greffé après HTx est associé à une ischémie tissulaire et à une lésion de reperfusion provoquant un épuisement de l'énergie cellulaire, une défaillance mitochondriale et une apoptose ultérieure. La condition peut évoluer vers une défaillance totale du greffon primaire (PGF) avec un besoin d'assistance cardiovasculaire mécanique ou d'inotropes, ce qui est observé chez 3 à 30 % des patients HTx. La lésion cardiaque augmentera par conséquent le risque de morbidité ainsi que de mortalité. En plus de la PGF aiguë, un rejet chronique dû à une vasculopathie artérielle coronarienne (CAV) peut se développer. Par conséquent, malgré les progrès du traitement péritransplantation et de l'immunosuppression, la PGF et le CAV restent les principales causes de mortalité cardiaque après HTx et des évaluations et des traitements supplémentaires sont donc nécessaires.

Le rejet de greffe est diagnostiqué et la gravité est graduée sur la base de biopsies endomyocardiques (EMB) prises par voie percutanée à travers les veines jugulaires ou fémorales. Ces biopsies sont régulièrement effectuées dans notre établissement pour assurer une immunosuppression prober après HTx.1 Un rejet cellulaire aigu (ACR) peut survenir chez environ 25 % des patients, ce qui est associé à la PGF, au CAV et plus tard au rejet chronique. Cependant, la fonction et l'intégrité des mitochondries peuvent s'avérer être un marqueur plus sensible du rejet de l'allogreffe. Dans l'insuffisance cardiaque, la densité des mitochondries change tandis que la fonction et l'intégrité sont altérées, ce qui relie le cœur défaillant à la privation d'énergie. Des études animales démontrent que la détérioration de la fonction mitochondriale totale précède les changements histopathologiques lors du rejet de greffe cardiaque après HTx. Par conséquent, l'évaluation de la fonction mitochondriale après HTx peut permettre une détection plus précoce du rejet et du dysfonctionnement de l'allogreffe. Cela peut être d'une importance particulière car les traitements émergents ciblent à la fois l'approvisionnement en substrat énergétique pour la génération d'adénosine-triphosphate (ATP) produite par les mitochondries ainsi que la fonction mitochondriale dans le cœur défaillant. Dans notre institution, nous avons établi des méthodes pour évaluer la fonction mitochondriale dans le tissu myocardique, et des études pilotes ont démontré la faisabilité de l'utilisation de l'EMB. De plus, en utilisant la tomographie par émission de positrons (TEP) non invasive au 11C-acétate, nous pouvons évaluer l'efficacité énergétique externe myocardique (MEE) calculée par le rapport du travail externe myocardique (EW) et du métabolisme oxydatif (MVO2). Ainsi, permettant la quantification du couplage entre la production d'énergie mitochondriale et le travail mécanique.

Malgré l'association manifeste entre le dysfonctionnement/rejet du greffon et la fonction mitochondriale, il reste à déterminer si le contenu et la fonction mitochondriale sont associés à PGF, ACR et CAV. De tels résultats peuvent avoir une importance pronostique et même élucider une nouvelle cible thérapeutique.

Hypothèses

1. La fonction primaire de la pompe à greffe est corrélée à la fonction mitochondriale dans la première biopsie myocardique prélevée sur le cœur du donneur au cours de l'opération
2. La fonction mitochondriale cardiaque s'améliore au cours des 3 premiers mois après une transplantation cardiaque
3. Les patients transplantés cardiaques présentant une vasculopathie de greffe coronarienne modérée à sévère ont une fonction mitochondriale altérée
4. Le MEE peut être utilisé comme marqueur de la fonction mitochondriale et du rejet chronique chez les patients HTx

Objectifs

Étude 1 : Examiner si la fonction myocardique primaire est liée à la fonction mitochondriale cardiaque chez les patients HTx de novo

Étude 2 : Pour étudier si la fonction mitochondriale cardiaque s'améliore avec le temps après HTx avec l'amélioration de la fonction cardiaque

Étude 3 : Examiner si les patients transplantés cardiaques présentant un rejet chronique et une vasculopathie du greffon ont une fonction mitochondriale altérée

Étude 4 : Évaluer si le MEE peut être utilisé comme marqueur de la fonction mitochondriale et du rejet chronique

Conception et terminaux

Étude 1 : L'association entre la fonction cardiaque et la fonction mitochondriale après HTx

Conception : La fonction mitochondriale myocardique analysée à partir de 15 patients HTx prélevés sur le cœur du donneur lors de la transplantation sera comparée à l'EMB de 15 patients HTx lors de biopsies programmées (1 ou 2 ans après l'implantation)

Étude 2 : Développement de la fonction cardiaque et mitochondriale après HTx Conception : Fonction mitochondriale mesurée lors du suivi EBM prévu (1, 2, 3, 4, 8, 12 semaines et 6 mois après HTx) chez 24 patients HTx. Ces résultats sont comparés à 15 patients avec des biopsies réalisées à 1 et 2 ans après HTx.

Étude 3 : L'impact de la vasculopathie artérielle coronarienne sur la fonction mitochondriale Conception : La fonction mitochondriale est évaluée lors des visites de suivi EMB programmées des patients atteints de CAV tel que déterminé par angiographie coronarienne (procédure programmée) 15 patients HTx CAV sont comparés à 15 patients HTx sans CAV .

Etude 4 : MEE en tant que marqueur non invasif de la fonction mitochondriale et du rejet d'allogreffe Conception : 24 patients HTX programmés pour EMB seront examinés deux fois avec 11C-acétate-PET. Il est prévu que nous recrutions consécutivement les patients inclus dans l'étude 2. Le premier examen est effectué dans les 3 semaines suivant HTx et le deuxième examen après 6 mois. Jusqu'à 4 semaines entre l'EMB et le deuxième examen TEP à l'acétate 11C sont acceptés.

(La cohorte de patients HTx qui est soumise à des biopsies 1 et 2 ans après HTx dans l'étude 3 (n = 15) est réutilisée dans l'étude 1 et 2 comme une cohorte comparable. Ainsi, un total de 69 patients sont inscrits. Cependant, il est prévu que plusieurs patients de l'étude 1 soient inscrits dans l'étude 2, ce qui diminuera le nombre total de participants.)

Méthodes

La fonction mitochondriale sera évaluée dans les biopsies myocardiques par respirométrie haute résolution et microscopie électronique

Les fonctions cardiaques sont évaluées par échocardiographie transthoracique

L'angiographie coronarienne est réalisée pour évaluer le degré de CAV

Des échantillons de sang seront prélevés

Dans l'étude 4, la MEE sera évaluée par tomographie par émission de positons à l'aide de méthodes cinétiques validées.

Considérations éthiques

Le projet sera réalisé conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki II. Le protocole, y compris les informations écrites sur les participants et les formulaires de consentement, doit être finalement approuvé par le comité d'éthique de la recherche de la région du centre du Danemark et .

Publication et plan d'étude Tous les résultats, qu'ils soient positifs, négatifs ou non concluants, seront publiés dans une revue scientifique internationale à comité de lecture.

Perspectives Le rejet cellulaire (ACR) peu de temps après HTx est fortement associé au développement à long terme du CAV et au dysfonctionnement myocardique qui en résulte. Comme l'échec du greffon et le CAV sont les principales causes de mortalité tardive cardiaque à long terme après HTx, il semble primordial de modifier les risques à long terme tels que l'ACR, le CAV et l'échec du greffon pour améliorer de manière significative les résultats post-transplantation.5 Dans ce contexte, la fonction mitochondriale semble être essentielle, par conséquent, les approches pour évaluer la fonction mitochondriale chez les patients HTx peuvent s'avérer ouvrir la voie à de nouveaux algorithmes de suivi et même à des cibles de traitement.