Función mitocondrial cardíaca después del trasplante de corazón (ENERGY-HTX)

Antecedentes

El pronóstico tras un trasplante cardíaco (TxC) ha mejorado considerablemente desde que se realizó el primer TxC en 1967. Los estudios de nuestro grupo han demostrado que la función del ventrículo derecho e izquierdo se ve afectada inmediatamente después del trasplante de corazón, pero esto parece recuperarse hasta cierto punto durante el primer año. Este efecto inmediato en el órgano del injerto después de HTx está asociado con la isquemia tisular y la lesión por reperfusión que causa el agotamiento de la energía celular, la falla mitocondrial y la apoptosis posterior. La afección puede progresar hasta convertirse en una falla primaria del injerto (PGF) en toda regla con la necesidad de soporte cardiovascular mecánico o inotrópicos que se observa en el 3-30 % de los pacientes con HTx. En consecuencia, la lesión cardíaca aumentará el riesgo de morbilidad y mortalidad. Además de la PGF aguda, puede desarrollarse un rechazo crónico debido a vasculopatía arterial coronaria (CAV). Por lo tanto, a pesar de los avances en el tratamiento peritrasplante y la inmunosupresión, la PGF y la CAV siguen siendo las principales causas de mortalidad relacionada con el corazón después del TC y, por lo tanto, se necesitan evaluaciones y tratamientos adicionales.

Se diagnostica el rechazo del injerto y se clasifica la gravedad con base en biopsias endomiocárdicas (BEM) tomadas percutáneamente a través de las venas yugular o femoral. Estas biopsias se realizan de forma rutinaria en nuestra institución para asegurar una inmunosupresión más adecuada después del TxC.1 El rechazo celular agudo (RAC) puede ocurrir en aproximadamente el 25% de los pacientes y se asocia con PGF, CAV y posteriormente rechazo crónico. Sin embargo, la función e integridad mitocondrial puede resultar un marcador más sensible del rechazo del aloinjerto. En la insuficiencia cardíaca, la densidad de las mitocondrias cambia mientras que la función y la integridad se deterioran, lo que vincula el corazón defectuoso con la privación de energía. Los estudios en animales demuestran que el deterioro de la función mitocondrial total precede a los cambios histopatológicos durante el rechazo del injerto cardíaco después del TC. Por lo tanto, la evaluación de la función mitocondrial después de HTx puede permitir la detección más temprana del rechazo y la disfunción del aloinjerto. Esto puede ser de particular importancia ya que los tratamientos emergentes se dirigen tanto al suministro de sustratos energéticos para la generación de trifosfato de adenosina (ATP) producido por las mitocondrias como a la función mitocondrial en el corazón defectuoso. En nuestra institución, hemos establecido métodos para evaluar la función mitocondrial en tejido miocárdico, y los estudios piloto han demostrado la viabilidad con el uso de EMB. Además, mediante el uso de tomografía por emisión de positrones (PET) con acetato de 11C no invasiva, podemos evaluar la eficiencia energética externa miocárdica (MEE) calculada por la relación entre el trabajo externo miocárdico (EW) y el metabolismo oxidativo (MVO2). Por lo tanto, permite la cuantificación del acoplamiento entre la producción de energía mitocondrial y el trabajo mecánico.

A pesar de la asociación manifiesta entre la disfunción/rechazo del injerto y la función mitocondrial, sigue sin resolverse si el contenido y la función mitocondrial se asocian con PGF, ACR y CAV. Dichos hallazgos pueden tener importancia pronóstica e incluso dilucidar un nuevo objetivo de tratamiento.

Hipótesis

1. La función primaria de la bomba del injerto se correlaciona con la función mitocondrial en la primera biopsia de miocardio tomada del corazón del donante durante la operación.
2. La función mitocondrial cardíaca mejora durante los primeros 3 meses después de un trasplante de corazón
3. Los pacientes trasplantados de corazón con vasculopatía del injerto coronario de moderada a grave tienen una función mitocondrial alterada
4. MEE se puede utilizar como marcador de la función mitocondrial y el rechazo crónico en pacientes con HTx

Objetivos

Estudio 1: Examinar si la función miocárdica primaria está relacionada con la función mitocondrial cardíaca en pacientes con HTx de novo

Estudio 2: Para investigar si la función mitocondrial cardíaca mejora con el tiempo después de HTx junto con la mejora de la función cardíaca

Estudio 3: Para examinar si los pacientes trasplantados de corazón con rechazo crónico y vasculopatía del injerto tienen una función mitocondrial alterada

Estudio 4: Evaluar si MEE puede usarse como marcador de función mitocondrial y rechazo crónico

Diseño y puntos finales

Estudio 1: La asociación entre la función cardiaca y mitocondrial después del TxC

Diseño: La función mitocondrial miocárdica analizada de 15 pacientes con HTx tomados del corazón del donante durante el trasplante se comparará con la EMB de 15 pacientes con HTx en biopsias programadas (1 o 2 años después del implante)

Estudio 2: Desarrollo de la función cardíaca y mitocondrial después del TC Diseño: Función mitocondrial medida en el seguimiento programado con EBM (1, 2, 3, 4, 8, 12 semanas y 6 meses después del TC) de 24 pacientes con TC. Estos resultados se comparan con 15 pacientes con biopsias realizadas 1 y 2 años después del TxC.

Estudio 3: El impacto de la vasculopatía arterial coronaria en la función mitocondrial Diseño: Función mitocondrial evaluada en visitas de seguimiento programadas de EMB de pacientes con CAV según lo determinado por angiografía coronaria (procedimiento programado) 15 pacientes con HTx CAV se comparan con 15 pacientes con HTx sin CAV .

Estudio 4: MEE como marcador no invasivo de función mitocondrial y rechazo de aloinjertos Diseño: 24 pacientes con HTX programados para EMB serán examinados dos veces con 11C-acetato-PET. Se pretende que reclutemos de forma consecutiva a los pacientes inscritos en el estudio 2. El primer examen se realiza dentro de las 3 semanas posteriores al TxC y el segundo examen después de 6 meses. Se aceptan hasta 4 semanas entre la EMB y el segundo examen PET con acetato de 11C.

(La cohorte de pacientes con TC que se somete a biopsias 1 y 2 años después de la TC en el estudio 3 (n=15) se reutiliza en los estudios 1 y 2 como una cohorte comparable. Por lo tanto, un total de 69 pacientes están inscritos. Sin embargo, se prevé que varios pacientes del estudio 1 se inscriban en el estudio 2, lo que disminuirá el número total de participantes).

Métodos

La función mitocondrial se evaluará en biopsias de miocardio mediante respirometría de alta resolución y microscopía electrónica.

Las funciones cardíacas se evalúan mediante ecocardiografía transtorácica.

La angiografía coronaria se realiza para evaluar el grado de CAV

Se tomarán muestras de sangre

En el estudio 4, la MEE se evaluará mediante tomografía por emisión de positrones utilizando métodos cinéticos validados.

Consideraciones éticas

El proyecto se llevará a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki II. El protocolo, incluida la información escrita del participante y los formularios de consentimiento, debe ser finalmente aprobado por el Comité de Ética de Investigación de la Región Central de Dinamarca y.

Publicación y plan de estudio Todos los resultados, ya sean positivos, negativos o no concluyentes, se publicarán en una revista científica internacional revisada por pares.

Perspectivas El rechazo celular (ACR) poco después del TxC está fuertemente asociado con el desarrollo a largo plazo de CAV y la subsiguiente disfunción miocárdica. Dado que la falla del injerto y la CAV son las principales causas de mortalidad tardía relacionada con el corazón a largo plazo después de un TxC, parece fundamental modificar los riesgos a largo plazo como la ACR, la CAV y la falla del injerto para mejorar significativamente el resultado posterior al trasplante.5 En este contexto, la función mitocondrial parece ser fundamental, por lo tanto, los enfoques para evaluar la función mitocondrial en pacientes con HT pueden allanar el camino para nuevos algoritmos de seguimiento e incluso objetivos de tratamiento.