Hjerte mitokondriell funksjon etter hjertetransplantasjon (ENERGY-HTX)

Bakgrunn

Prognosen etter hjertetransplantasjon (HTx) har forbedret seg betraktelig siden den første HTx ble utført i 1967. Studier fra vår gruppe har vist at både venstre og høyre ventrikkels funksjon påvirkes umiddelbart etter hjertetransplantasjon, men dette ser ut til å komme seg til en viss grad i løpet av det første året. Denne umiddelbare effekten på transplantatorganet etter HTx er assosiert med vevsiskemi og reperfusjonsskade som forårsaker utarming av cellulær energi, mitokondriell svikt og påfølgende apoptose. Tilstanden kan utvikle seg til full blåst primær graftsvikt (PGF) med behov for mekanisk kardiovaskulær støtte eller inotroper som sees hos 3-30 % av HTx-pasientene. Hjerteskaden vil følgelig øke risikoen for sykelighet så vel som dødelighet. I tillegg til akutt PGF kan det utvikles en kronisk avstødning på grunn av koronar arteriell vaskulopati (CAV). Til tross for fremskritt innen peritransplantasjonsbehandling og immunsuppresjon, forblir PGF og CAV de viktigste hjerterelaterte dødelighetsårsakene etter HTx, og ytterligere vurdering og behandling er derfor nødvendig.

Graftavstøtning diagnostiseres, og alvorlighetsgraden graderes basert på endomyocardiale biopsier (EMB) tatt perkutant gjennom hals- eller lårvenene. Disse biopsiene utføres rutinemessig ved vår institusjon for å sikre prober immunsuppresjon etter HTx.1 Akutt cellulær avvisning (ACR) kan forekomme hos omtrent 25 % av pasientene som er assosiert med PGF, CAV og senere kronisk avstøtning. Imidlertid kan mitokondriell funksjon og integritet vise seg å være en mer følsom markør for allograftavvisning. Ved hjertesvikt endres mitokondrietettheten mens funksjon og integritet er svekket, noe som knytter det sviktende hjertet til energimangel. Dyrestudier viser at forverring av total mitokondriell funksjon går foran histopatologiske endringer under hjertetransplantatavvisning etter HTx. Derfor kan vurdering av mitokondriell funksjon etter HTx tillate tidligere påvisning av avstøtning og allograft-dysfunksjon. Dette kan være spesielt viktig ettersom nye behandlinger retter seg mot både energisubstratforsyning for adenosin-trifosfat (ATP) generasjon produsert av mitokondriene, så vel som mitokondriell funksjon i det sviktende hjertet. Ved vår institusjon har vi etablert metoder for å evaluere mitokondriell funksjon i myokardvev, og pilotstudier har vist gjennomførbarhet med bruk av EMB. I tillegg, ved bruk av ikke-invasiv 11C-acetat positron-emisjonstomografi (PET), kan vi vurdere myokardial ekstern energieffektivitet (MEE) beregnet ved forholdet mellom myokard eksternt arbeid (EW) og oksidativ metabolisme (MVO2). Dermed muliggjør kvantifisering av kobling mellom mitokondriell energiproduksjon og mekanisk arbeid.

Til tross for den åpenlyse assosiasjonen mellom graftdysfunksjon/-avvisning og mitokondriell funksjon, er det fortsatt usikkert om mitokondrielt innhold og funksjon assosieres med PGF, ACR og CAV. Slike funn kan være av prognostisk betydning og til og med belyse et nytt behandlingsmål.

Hypoteser

1. Primær graftpumpefunksjon er korrelert med mitokondriefunksjon i den første myokardbiopsien tatt fra donorhjertet under operasjonen
2. Hjertes mitokondriefunksjon forbedres i løpet av de første 3 månedene etter en hjertetransplantasjon
3. Hjertetransplanterte pasienter med moderat til alvorlig koronar graft vaskulopati har nedsatt mitokondriefunksjon
4. MEE kan brukes som en markør for mitokondriell funksjon og kronisk avvisning hos HTx-pasienter

Mål

Studie 1: For å undersøke om primær myokardfunksjon er relatert til hjerte mitokondriefunksjon hos de novo HTx-pasienter

Studie 2: For å undersøke om hjerte mitokondriefunksjon forbedres over tid etter HTx sammen med forbedring av hjertefunksjon

Studie 3: For å undersøke om hjertetransplanterte pasienter med kronisk avstøtning og graftvaskulopati har nedsatt mitokondriefunksjon

Studie 4: For å evaluere om MEE kan brukes som markør for mitokondriell funksjon og kronisk avstøtning

Design og endepunkter

Studie 1: Sammenhengen mellom hjerte- og mitokondriefunksjon etter HTx

Design: Myokard mitokondriell funksjon analysert fra 15 HTx-pasienter tatt fra donorhjertet under transplantasjonen vil bli sammenlignet med EMB fra 15 HTx-pasienter ved planlagte biopsier (1 eller 2 år etter implantasjon)

Studie 2: Utvikling i hjerte- og mitokondriell funksjon etter HTx-design: Mitokondriell funksjon målt ved planlagt EBM-oppfølging (1,2,3,4,8,12 uker og 6 måneder etter HTx) fra 24 HTx-pasienter. Disse resultatene sammenlignes med 15 pasienter med biopsier utført 1 og 2 år etter HTx.

Studie 3: Effekten av koronar arteriell vaskulopati på mitokondriell funksjon Design: Mitokondriell funksjon vurdert ved planlagte EMB oppfølgingsbesøk av pasienter med CAV som bestemt ved koronar angiografi (planlagt prosedyre) 15 HTx pasienter CAV sammenlignes med 15 HTx pasienter uten CAV .

Studie 4: MEE som en ikke-invasiv markør for mitokondriell funksjon og allograftavstøtning Design: 24 HTX-pasienter planlagt for EMB vil bli undersøkt to ganger med 11C-acetat-PET. Det er meningen at vi fortløpende skal rekruttere pasienter innrullert i studie 2. Den første undersøkelsen utføres innen 3 uker etter HTx og den andre undersøkelsen etter 6 måneder. Inntil 4 uker mellom EMB og den andre 11C-acetat PET-undersøkelsen aksepteres.

(HTx-pasientkohorten som underkastes biopsier 1 og 2 år etter HTx i studie 3 (n=15) blir gjenbrukt i studie 1 og 2 som en sammenlignbar kohort. Derfor er totalt 69 pasienter registrert. Det er imidlertid forventet at flere pasienter fra studie 1 og er registrert i studie 2, noe som vil redusere det totale antallet deltakere.)

Metoder

Mitokondriell funksjon vil bli vurdert i myokardbiopsier ved høyoppløselig respirometri og elektronmikroskopi

Hjertefunksjoner vurderes ved transthorax ekkokardiografi

Koronar angiografi utføres for å vurdere graden av CAV

Det vil bli tatt blodprøver

I studie 4 vil MEE bli vurdert ved positronemisjonstomografi ved bruk av validerte kinetiske metoder.

Etiske vurderinger

Prosjektet vil bli gjennomført i samsvar med prinsippene i Helsinki-erklæringen II. Protokollen, inkludert skriftlig deltakerinformasjon og samtykkeskjemaer, må endelig godkjennes av forskningsetisk komité i Region Midtjylland og .

Publikasjon og studieplan Alle resultater, enten positive, negative eller ufattelige, vil bli publisert i et internasjonalt fagfellevurdert vitenskapelig tidsskrift.

Perspektiver Cellulær avvisning (ACR) kort tid etter HTx er sterkt assosiert med langsiktig utvikling av CAV og påfølgende myokarddysfunksjon. Siden graftsvikt og CAV er de viktigste langsiktige hjerterelaterte sendødelighetsårsakene etter HTx, synes det avgjørende å modifisere langsiktige farer som ACR, CAV og graftsvikt for å forbedre resultatet etter transplantasjon betydelig.5 I denne sammenhengen synes mitokondriell funksjon å være sentral, og derfor kan tilnærminger for å vurdere mitokondriell funksjon hos HTx-pasienter vise seg å bane vei for nye oppfølgingsalgoritmer og til og med behandlingsmål.