난소 자극의 트리거 타이밍

이 연구의 목적은 체외 수정에서 길항제 프로토콜에 의한 난소 자극에서 트리거 2일 지연이 규칙적인 트리거 타이밍보다 더 좋은 품질의 배아를 얻을 수 있는지 여부를 연구하기 위해 단일 센터 임상 시험을 수행하는 것입니다. 누적 정상 출생률(CLBR)을 더욱 향상시킬 수 있습니다. 이 연구의 결과는 불임 부부와 임상의가 길항제 프로토콜에서 최적의 치료법을 알고 선택하는 데 도움이 될 것입니다.

우리는 단일 센터, 오픈 라벨, 무작위 통제 임상 시험(1:1 치료 비율)을 계획합니다. 규칙적인 발동 시기 당일(3개의 난포가 17mm에 도달) 또는 2일 후. 트리거 후 36-38시간 후에 난모세포 검색이 동일한 프로토콜로 두 그룹에 적용됩니다. 그런 다음 우리 센터의 보조 생식 치료에서 표준 프로토콜을 사용한 IVF/ICSI 및 배아 배양이 유사하게 구현됩니다. 모든 참가자의 정보와 결과는 증례보고 양식에 기록됩니다. 흐름도는 참여자의 등록, 할당, 치료 및 후속 조치를 보여주는 SPIRIT 체크리스트를 따랐습니다.

포함 기준:

• 연령: ≥18세 및 <35세
• AFC(Antral follicle count): ≥5 및 <20
• 항뮬러관 호르몬(AMH): ≥1.1ng/mL 및 <2.5ng/mL
• 체질량 지수(BMI): ≥18.5Kg/m2 및 <29Kg/m2
• 첫 번째 또는 두 번째 ART 주기
• 규칙적인 월경 주기(22~35일)
• 두 개의 난소가 있음
• 3일차 1일 또는 2일 환승 예정
• 고정 길항제 프로토콜로 첫 번째 IVF/ICSI 주기가 예정된 불임 부부.
• 정보에 입각한 동의를 얻었습니다.

제외 기준:

• 잘 조절되지 않는 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병과 같은 IVF 또는 ICSI에 대한 금기가 있는 여성; 진단되지 않은 간 질환 또는 기능 장애(혈청 간 효소 검사 결과를 기준으로 함); 신장 질환 또는 비정상적인 혈청 신장 기능; 상당한 빈혈; 심부 정맥 혈전증, 폐색전증 또는 뇌혈관 사고의 병력; 조절되지 않는 고혈압 또는 알려진 증상이 있는 심장 질환; 자궁경부 암종, 자궁내막 암종 또는 유방 암종의 (또는 의심되는) 병력; 진단되지 않은 질 출혈.
• 성선자극호르몬 용량과 관계없이 최대 용량의 난소 자극(OS)(≥300 IU/일) 또는 난소과자극증후군(OHSS)으로 불량한 난소 반응(<4개의 난자 회수)의 이전 병력
• 이식 장애에 대한 알려진 이유(예: 난관수종, 자궁내막강을 왜곡시키는 섬유종, 애셔만 증후군, 혈전성향증 또는 자궁내막결핵)
• 반복 유산(이전의 생화학적 임신 >2회 또는 자연 유산 >2회)
• 반복적인 착상 실패(양질의 배아에서 >3회 실패 주기)
• 다낭성 난소 증후군(PCOS)
• 치료받지 않은 갑상선 기능 장애
• 이전 월경 주기에서 외인성 E2, P4 또는 고나도트로핀 투여
• 활성 여성 흡연
• 진행중인 임신
• 이전에 시험에 등록한 여성
• 제안된 연구의 조사 특성을 이해할 수 없는 자
• 남성 파트너 또는 여성 파트너는 기증자 정자 또는 기증자 난자를 받아야 합니다.
• 남성 파트너 또는 여성 파트너는 착상 전 유전자 진단(PGD) 및 착상 전 유전자 스크리닝(PGS)을 받아야 합니다.

철회 기준:

• 시험 절차를 계속하거나 정보에 입각한 동의를 철회할 의사가 없는 참가자.
• 시험 기간 동안 순응도가 낮은 것으로 보이는 참가자와 연구자는 연구를 중단해야 한다고 확인합니다.
• 후속 조치 손실. 모집 외래 진료소에 오는 불임 부부는 적격 기준에 매우 익숙한 훈련된 임상 팀에 의해 일상적인 평가의 일부로 선별됩니다. 그런 다음 적격 환자에게 연구팀 구성원이 접근하여 제어된 난소과자극(COH) 전에 시험 세부 사항을 설명합니다. 이 정보를 받은 후 부부는 재판에 참여하기로 결정하기 위해 고려할 시간이 제공됩니다. 부부가 참여에 동의하면 COH 전에 동의서에 서명할 약속을 잡습니다. 참여를 거부하는 커플은 일반적인 케어를 받게 됩니다. 모집되지 않은 모든 환자 및 제외 이유에 대한 개별 기록을 확보하고 보관합니다.

제어된 난소과자극 모든 환자는 각 연구 센터에서 표준 루틴에 의해 수행되는 COH 치료의 고정 길항제 프로토콜을 받게 됩니다. 치료는 자연 월경 주기의 2일 또는 3일에 시작되며 기본 골반 초음파 및 기본 혈청 호르몬(예: FSH, 황체 형성 호르몬(LH), 프로게스테론(P) 및 β-hCG)을 검사합니다. 엽산 상태를 확인합니다. 모든 참가자는 rFSH를 피하 주사합니다. rFSH의 초기 용량은 200IU이며 이후 용량은 난소 상태에 따라 조정됩니다. Transvaginal B-mode 초음파, 비뇨기 LH 및 혈청 E2는 난포 성장을 모니터링하기 위해 테스트됩니다. 자극 5일째에, GnRH 길항제 0.25mg을 트리거일(트리거일 포함)까지 매일 피하 투여한다. 방아쇠 그룹 A는 3개 이상의 난포가 직경 ≥17mm에 도달하고, 방아쇠 그룹 B는 Gn이 계속되는 그룹 A보다 2일 늦습니다. 모든 환자에게 GnRH 작용제 0.2 + hCG 2000IU를 트리거 당일에 1회 주사합니다.

난모세포 회수 및 준비 난모세포 회수는 hCG 주입 후 36시간(±2)으로 예정되어 있습니다. 일상적인 난자 채취는 정맥 진정제를 사용하여 17G 난자 흡인 바늘을 통해 질식 초음파 안내 하에 수행됩니다. 검색된 적운 난모세포 복합체(COC)는 기존의 IVF 또는 ICSI를 받도록 할당됩니다. 두 그룹 모두 COC를 경량 파라핀 오일로 덮은 배양 배지에 넣고 난자 채취 직후 습한 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 배양합니다. 이 외에도 COC는 수정 또는 주입 전에 2-6시간 동안 배양됩니다. 그룹 B(ICSI 그룹)의 경우 난모세포는 현미 조작 전에 히알루로니다아제에 의해 벗겨집니다. 제1극체가 돌출된 성숙한 중기-Ⅱ(MⅡ) 난모세포만 미세 주입합니다.

수정 및 배아 품질 평가 수정 평가는 수정 후 약 16-18시간(1일)에 수행됩니다. 난모세포는 2개의 전핵(2PN)이 존재하고 두 번째 극체가 돌출된 경우 수정된 것으로 분류됩니다. 다른 난모세포는 비정상적으로 수정된 것으로 분류됩니다(0PN, 1PN, 3PN). 정상적인 수정률은 ICSI와 마찬가지로 IVF에 대해서도 핵 성숙도와 관계없이 항상 COC 수에 대해 2PN의 수로 계산됩니다. 1일째 평가 후 접합체를 추가로 48시간 동안 배양하고, 난모세포 회수 후 72(3일째) 시간에 분열 배아 품질을 관찰합니다. 배아는 다음 기준에 따라 할구의 품질, 수, 크기 및 무핵 조각의 양에 따라 점수를 매깁니다. 1 등급 배아는 대략 동일한 크기의 대칭적인 할구로 구성되며 무핵 조각이 없습니다. 2등급 배아는 크기가 균일하거나 고르지 않은 할구를 가지고 있으며 배아 부피의 10% 미만이 무핵 조각으로 채워져 있습니다. 3등급 배아는 배아 부피의 10~50%를 차지하는 무핵 조각을 가지고 있습니다. 4등급 배아는 무핵 조각이 배아 부피의 50% 이상입니다.

배아 이식 및 황체 지원 모든 주기는 모든 주기를 동결합니다. 임신 평가 소변 및 혈액 hCG는 배아 이식 후 14일에 측정되며 양성 결과는 생화학적 임신을 나타냅니다. 이식 후 7주째에 초음파로 임신낭이 관찰되면 임상적 임신으로 확진하게 됩니다. 지속적인 임신은 임신 12주 후에 태아 심장박동이 있는 임신낭이 있는 것으로 정의됩니다.

후속 조치 초기 주기에서 임신 진단을 받지 않은 여성의 경우, 임상시험 결과에 대해 음성으로 간주되고 이후 다른 IVF/ICSI 주기로 치료받거나 의사의 결정에 따라 추가 ART에 적합하지 않은 것으로 평가됩니다. .

임신 진행 중인 것으로 확인된 여성의 경우, 훈련된 특정 간호사를 통해 임신 중에 3번의 전화 인터뷰를 주선합니다. 임신 12주, 28주, 37주(임신 1기, 2기, 3기 기준)에 임신합병증, 태아정보 등을 수집·기록하여 증례보고서를 작성합니다. (CRF) 종합적으로.

참가자는 배송 시간을 연구원에게 알려야 합니다. 분만 후 2주가 지나면 분만 정보(임신 연령, 분만 방식, 태반 이상 및/또는 분만 합병증), 영아 정보(예: 성별, 출생 체중, 선천적 결손증)가 이번 방문을 위해 고안된 양식을 작성하여 수집됩니다.

정보에 입각한 동의를 얻은 후 연구원은 인구통계학적 특성을 위해 생년월일, 연령, 키, 체중, 가구 소득 및 직업을 포함하여 참가자로부터 인구통계학적 특성, 의료 기록 및 활력 징후를 수집해야 합니다. 병력, 수술 이력 및 의무 기록의 개인 이력; 활력 징후에 대한 체온 및 혈압.

흉부 방사선 사진, 심전도(ECG), 간 효소, 신장 기능, HBV/HCV/HIV 음성 상태, 매독 검출 등과 같은 환자 보조 검사의 기본 특성.

연구 절차 중에 적격 기준을 확인하고 혈청 성 호르몬(E2, LH, FSH, PRL, P, T), 초음파 검사, 정액 분석 및 임신 테스트를 포함한 연구 정보를 수집하기 위해 실험실 검사를 받아야 합니다. 다른 실험실 지표는 기존의 임상 치료 중에 테스트되지만 본 연구에서는 기록되지 않습니다.

통계 계획 2-표본 T-검정 검정력 분석 2-표본 T-검정 귀무 가설에 대한 수치 결과: Mean1=Mean2. 대립 가설: Mean1<Mean2 표준편차는 알 수 없고 같다고 가정했습니다. 할당 검정력 N1 N2 비율 알파 베타 평균1 평균2 S1 S2 0.90041 354 354 1.000 0.02500 0.09959 5.2 6.2 4.1 4.1 보고서 정의 검정력은 잘못된 귀무 가설을 기각할 확률입니다. 전력은 1에 가까워야 합니다.

N1 및 N2는 각 모집단에서 샘플링된 항목의 수입니다. 자원을 절약하려면 크기가 작아야 합니다.

알파는 참 귀무가설을 기각할 확률입니다. 작아야 합니다.

베타는 거짓 귀무가설을 받아들일 확률입니다. 작아야 합니다.

Mean1은 동일하다는 귀무가설 하에서 모집단 1과 2의 평균입니다. Mean2는 대립 가설 하에서 모집단 2의 평균입니다. 모집단 1의 평균은 변하지 않습니다.

S1 및 S2는 모집단 표준 편차입니다. 모집단의 변동성을 나타냅니다.

요약문 354와 354의 그룹 샘플 크기는 두 그룹 평균이 모두 5.2라는 귀무 가설과 그룹 2의 평균이 6.2이고 추정된 그룹 표준 편차가 4.1이고 대체 가설 사이에 -1.0의 차이를 탐지하는 90% 검정력을 달성합니다. 4.1이고 단측 2표본 t 검정을 사용하여 유의 수준(알파)이 0.02500입니다. 연구에서 15%의 탈락률을 고려하면 834명의 환자가 포함됩니다.