심장 MRI 및 심장 동종이식 거부반응

배경 심장 이식은 말기 심부전이 있는 일부 환자를 위한 치료법입니다. 면역억제 요법 및 환자 관리의 개선으로 심장 이식 환자의 기대 수명이 늘어났습니다. 1년 생존율은 90% 및 80%이며, 핀란드에서 이식 후 소아 및 성인 환자의 각각 65% 및 49%가 8-15년 생존합니다. 이러한 성공에도 불구하고 거부반응은 심장 이식의 "아킬레스 건"으로 남아 있습니다. 급성 거부 및 심장 동종이식 혈관병증(만성 거부)의 조기 발견은 이식 손실을 피하는 데 가장 중요합니다. 신장 및 간 이식과 달리 심장 이식 거부를 감지하기 위해 임상적으로 검증된 바이오마커가 없습니다.

생검 및 침습적 관상동맥 조영술은 각각 소아 및 성인 심장 이식 수용자 모두에서 급성 이식 거부 및 만성 거부(혈관병증) 진단을 위한 황금 표준으로 널리 받아들여지고 있습니다. 그러나 생검은 침습적이며 대부분의 심내막 생검이 무증상 환자에서 수행된다는 점에서 상당한 합병증 위험이 있습니다. 또한 생검의 조직학적 평가는 종종 주관적입니다. 합의가 부족하기 때문에 생검 프로토콜은 센터별로 다르며 이식 팀의 경험과 개인적 선호도에 따라 다릅니다. 헬싱키 소아 이식 프로토콜은 고강도 생검 센터로 간주될 수 있습니다. 기껏해야 정기 감시 생검은 이식 후 최대 11년까지 연간 발생률이 8% - 10%인 소아에서 중등도에서 중증 거부반응의 후기 에피소드를 감지할 수 있습니다. 그러나 생검의 강도와 거부반응 발생률 또는 소아 인구의 4년 사망률 사이에는 상관관계가 없으므로 거부반응에 대한 다른 모니터링 방법이 필요함을 시사합니다.

심장 MRI. 심장 자기 공명 영상(MRI)과 같은 고급 복합 영상 기술은 심장 이식 후 어린이와 성인을 위한 모니터링 관행에 대한 미래의 대안을 제공할 수 있습니다. 이것은 특히 저위험 환자에서 생검 및 방사선의 빈도를 감소시킬 가능성이 있습니다. 심장 MRI는 이식 후 시간 경과에 따른 심근 변화를 평가할 수 있습니다. 심장 이식 환자의 경우 MRI는 급성 및 만성 거부반응을 쉽게 감지하고 점진적인 불리한 리모델링을 모니터링할 수 있습니다. 심실의 체적 평가는 입원 및 사망률을 더 독립적으로 예측할 수 있습니다. 급성 거부반응을 감지하기 위해 가장 광범위하게 조사된 MRI 매개변수는 T2(심근 부종을 나타냄) 및 T1 이완 시간(세포외 부피 분율(ECV) 및 섬유증을 나타냄)입니다. 또한 만성 심근 변화를 감지하기 위해 전체 좌심실 기능 평가, 심근 변형 분석 및 후기 가돌리늄 증강(LGE)이 사용되었습니다. LGE와 ECV를 제외하고 모두 가돌리늄 조영제 없이 비침습적으로 측정할 수 있습니다.

생검 결과도 거부 반응을 예측하지 못할 수 있습니다. 성인을 대상으로 한 후향적 연구에서는 T2 시간이 56ms 이상인 경우 급성 거부 등급 > 2를 감지하는 데 97%의 음성 예측값이 있는 것으로 나타났습니다. 앞으로 30일. 이 연구는 T2 시간 측정이 생검과 같거나 더 우수할 수 있음을 시사했습니다. 그러나 이식 후 초기 T2 이완시간은 거부반응 여부와 관계없이 이식 후 25일 이내에 상승할 수 있으므로 제한적이다.

가돌리늄을 사용한 조영 증강 MRI는 T2 및 T1 이완 시간에 대한 추가 정보를 제공하고 생검의 필요성을 더욱 제한할 수 있습니다. 심근 염증, 흉터 및 미만성 섬유증 영역을 식별하고 심근 관류를 평가할 수 있습니다. 후기 가돌리늄 조영증강의 유병률은 거부반응의 중증도에 따라 증가하는 반면, 초기 가돌리늄 조영증강은 급성 괴사 및 부종에 이차적인 세포외 공간 확장을 반영합니다. 심근 부종(T2 강조 영상에서 식별됨)과 조기 심근 조영제 증강 모두 국제 심장 및 폐 이식 학회(ISHLT) 등급 2R 거부 환자를 등급 1R 및 0R 환자와 구별합니다. 또한 연속적으로 평가된 이식 환자의 늦은 향상은 주요 심장 부작용 및 사망과 관련이 있는 것으로 보고되었습니다. 20명의 소아 심장 이식 환자를 대상으로 한 최근 연구에서는 MRI에서 파생된 섬유증 마커가 생검에서 섬유증의 중증도와 상관관계가 있음을 보여주었습니다. 교체 섬유증은 돌이킬 수 없지만 다른 MRI 측정은 시간이 지남에 따라 변경됩니다. 따라서 연속 영상은 질병의 진행뿐만 아니라 치료 효과에 대한 통찰력을 제공할 수 있습니다. 이것은 T2 매핑 및 간질 확장 또는 섬유증(T1 매핑)을 사용한 심근 부종의 평가가 조영제 투여 유무에 관계없이 달성될 수 있고 생검 횟수를 쉽게 제한할 수 있는 급성 거부반응과 특히 관련이 있습니다.

가설

비침습적 심장 MRI 영상은 심장 이식 환자의 동종이식 거부반응을 감지하는 기존의 침습적 진단 절차를 대체할 수 있습니다. 이 새로운 이미징 전략은 누적 스트레스와 방사선을 줄이고 중증 환자의 임상 의사 결정을 안내할 것입니다.

환자 및 방법 이 전향적 맹검 연구에서 새로운 심장 이식에 대한 심장 MRI 데이터는 2020-2021년 동안 수집될 것입니다(N = 72, 소아 및 성인 환자 포함). 소아 인구에서 침습적 생검의 예상 총 수는 100-150/2y 샘플이고 성인 수는 3배 더 높을 것입니다(300-450/2y). 급성 거부/면역활성화의 1차 평가변수의 위험은 이식 후 처음 5년 동안 가장 높습니다. 면역활성화는 각각 이식 후 <3개월 및 >3개월에 채취한 샘플의 18% 및 10%에서 발생합니다. 심장 MRI 면역활성화/거부반응 소견은 한 명의 병리학자가 수행한 침습성 심내막 생검의 조직학적 분석과 맹목적으로 비교됩니다.

샘플 크기 계산(통계 상담 Tero Vahlberg, PhD): 급성 거부를 감지하기 위한 심장 MRI의 임상적으로 허용되는 민감도는 80%입니다. 알파 수준을 0.05, 민감도에 대한 한계 오류(정밀도)가 10%, 거부에 대한 유병률이 15%라고 가정하면 필요한 총 샘플 크기는 410개 샘플입니다. 동일한 가정을 사용하여 심장 MRI에 대한 80%의 특이성을 위해 필요한 총 샘플 크기는 72명의 환자입니다.

필요한 샘플 크기는 410개의 생검이며 데이터 수집에 필요한 예상 시간은 2년입니다. 그런 다음 데이터는 MRI가 급성 거부반응을 감지하기 위한 비침습적 진단 도구로 사용될 수 있는지 또는 더 자세한 침습적 연구가 필요한 사람들을 감지하기 위한 첫 번째 비침습적 스크리닝 도구로 사용될 수 있는지 여부에 대한 질문에 답할 수 있는 충분한 힘을 가지고 있습니다. 거부 또는 심근 염증의 검출을 위해 성인에게 발표된 MRI 측정이 사용될 것입니다. 혈관병증/만성 거부반응의 2차 종점의 검출은 급성 거부반응과 유사하게 연구될 것이다. 혈관병증 소견에 초점을 맞춘 심장 MRI 연구는 연간 후속 방문(연구 기간 동안 2회/환자당, 총 n=200) 동안 수행될 것이다. MRI 표현형은 침습적 혈관조영 소견과 비교될 것입니다. 고급 심초음파 측정은 심장 MRI 연구와 병행하여 수행되는 임상, 심초음파 연구에 추가로 사용될 것입니다. 고급 심초음파 방법론은 그룹의 지난 20년 연구를 기반으로 합니다. 곧 기능적 MRI 연구에 사용되는 방법은 에코 양식에서 사용되는 방법과 동일합니다.

윤리적 측면 연구는 헬싱키 선언과 인권에 관한 유럽 평의회 협약을 준수하도록 설계되었습니다. 결과는 익명으로 검토 및 게시됩니다. 모든 임상 연구는 임상 연구에 대한 일반적인 윤리적 요구 사항을 충족합니다. 조사관은 HUS 윤리 위원회로부터 다음과 같은 윤리 허가를 받았습니다.

연구의 임상적 중요성 우리 프로젝트는 현실적이고 시의적절합니다. 이 프로젝트는 이 중증 심장 이식 환자 그룹의 누적 스트레스와 방사선을 줄이는 전통적인 침습적 절차를 대체하기 위한 비침습적 진단 전략을 촉진하는 것을 목표로 합니다. 이는 이식 후 심근 메커니즘에 대한 비침습적 연구 데이터를 상당량 창출함으로써 가능할 것입니다. 조사관은 이 프로젝트가 야심차다는 것을 인정합니다. 우리의 학제 간 연구 그룹은 이 프로젝트의 성공을 촉진하는 제안된 방법으로 작업한 방대한 경험을 가지고 있습니다. 우리의 연구 결과는 이러한 환자의 관리 및 결과를 최적화하기 위한 새로운 프로토콜의 기반을 구축할 것입니다. 조사자가 사용하는 방법은 검증되었으며 연구는 잘 설계되었습니다. 연구자들은 연구 결과가 이러한 환자들의 임상 치료를 크게 개선할 것이라고 확신합니다. MRI 영상은 침습적 절차보다 저렴하기 때문에 이 접근 방식은 장기적으로 의료 비용을 절감할 것입니다.