Cardiale MRI en cardiale allograftafstoting

Achtergrond Harttransplantatie is een behandeling voor geselecteerde patiënten met eindstadium hartfalen. Verbeteringen in immunosuppressieve therapieën en patiëntbeheer hebben de levensverwachting van harttransplantatiepatiënten verhoogd. De eenjaarsoverleving is 90% en 80%, waarbij respectievelijk 65% en 49% van de pediatrische en volwassen patiënten 8 tot 15 jaar na transplantatie in Finland overleeft. Ondanks dit succes blijft afstoting de "achilleshiel" van harttransplantatie. De vroege detectie van acute afstoting en cardiale allogene vasculopathie (chronische afstoting) is van cruciaal belang om transplantaatverlies te voorkomen. Anders dan bij nier- en levertransplantatie zijn er geen klinisch gevalideerde biomarkers voor het detecteren van afstoting van harttransplantaten.

Biopsie en invasieve coronaire angiografie worden algemeen aanvaard als de gouden standaard voor de diagnose van acute transplantaatafstoting en chronische afstoting (vasculopathie) bij respectievelijk pediatrische en volwassen harttransplantatiepatiënten. Biopsieën zijn echter invasief en brengen een aanzienlijk risico op complicaties met zich mee aangezien de meeste endocardiale biopsieën worden uitgevoerd bij asymptomatische patiënten. Bovendien is de histologische beoordeling van biopsieën vaak subjectief. Vanwege het gebrek aan consensus zijn biopsieprotocollen centrumspecifiek en afhankelijk van de ervaring en persoonlijke voorkeur van het transplantatieteam. Het kindertransplantatieprotocol van Helsinki kan worden beschouwd als een biopsiecentrum met hoge intensiteit. In het beste geval kunnen de routine-surveillancebiopten late episodes van matige tot ernstige afstoting bij kinderen detecteren met een jaarlijkse incidentie van 8% - 10% tot 11 jaar na transplantatie. Er is echter geen correlatie tussen de intensiteit van biopsieën en de incidentie van afstoting of 4-jaars mortaliteit bij pediatrische patiënten, wat erop wijst dat er behoefte is aan andere monitoringpraktijken voor afstoting.

Cardiale MRI. Geavanceerde multimodale beeldvormingstechnieken, zoals cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), kunnen in de toekomst een alternatief vormen voor de monitoringpraktijken voor kinderen en volwassenen na een harttransplantatie. Dit heeft het potentieel om de frequentie van biopsieën en bestraling te verminderen, vooral bij patiënten met een laag risico. Cardiale MRI kan myocardiale veranderingen in de loop van de tijd na transplantatie beoordelen. Bij harttransplantatiepatiënten vergemakkelijkt MRI de detectie van acute en chronische afstoting en maakt het monitoren van geleidelijke nadelige remodellering mogelijk. Volumetrische beoordeling van de ventrikels kan verder onafhankelijk ziekenhuisopnames en mortaliteit voorspellen. De meest onderzochte MRI-parameters voor het detecteren van acute afstoting zijn de T2 (geeft myocardiaal oedeem aan) en T1 relaxatietijden (geeft extracellulaire volumefractie (ECV) en fibrose aan). Verder zijn de beoordeling van de globale linkerventrikelfunctie, analyse van myocardspanning en late gadoliniumverbetering (LGE) gebruikt voor de detectie van chronische myocardveranderingen. Behalve LGE en ECV kunnen ze allemaal niet-invasief worden gemeten zonder gadoliniumcontrastmiddel.

Zelfs biopsieresultaten kunnen afstoting niet voorspellen. Uit een retrospectieve studie bij volwassenen bleek dat een T2-tijd van ≥56 ms een 97% negatief voorspellende waarde had voor het detecteren van acute afstotingsgraad > 2. Interessant is dat tot 80% van de patiënten met een gelijktijdige negatieve biopsie maar verlengde T2-relaxatietijd acute afstoting ontwikkelde in de komende 30 dagen. De studie suggereerde dat T2-tijdmeting gelijk kan zijn aan, of zelfs superieur aan, biopsie. Het gebruik van T2-relaxatietijd vroeg na transplantatie is echter beperkt, aangezien deze in de eerste 25 dagen na transplantatie verhoogd kan zijn, ongeacht de afstotingsstatus.

Contrast-versterkte MRI met gadolinium kan aanvullende informatie geven over T2- en T1-relaxatietijden en de behoefte aan biopsieën verder beperken. Het kan gebieden met myocardiale ontsteking, littekens en diffuse fibrose identificeren, evenals de myocardiale perfusie beoordelen. De prevalentie van late gadolinium-aankleuring neemt toe met de ernst van de afstoting, terwijl vroege gadolinium-aanvulling de uitbreiding van de extracellulaire ruimte weerspiegelt secundair aan acute necrose en oedeem. Zowel myocardoedeem (vastgesteld op T2-gewogen beeldvorming) als vroege myocardcontrastversterking onderscheiden patiënten met graad 2R-afstoting van de International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) van patiënten met graad 1R en 0R. Verder is gemeld dat late versterking bij serieel beoordeelde transplantatiepatiënten geassocieerd is met ernstige ongunstige cardiale gebeurtenissen en mortaliteit. Een recent onderzoek bij 20 pediatrische harttransplantatiepatiënten toonde aan dat MRI-afgeleide fibrose-markers correleren met de ernst van fibrose bij biopsie. Hoewel vervangende fibrose onomkeerbaar is, veranderen andere MRI-metingen in de loop van de tijd. Daarom kan seriële beeldvorming niet alleen inzicht geven in ziekteprogressie, maar ook in de effectiviteit van de behandeling. Dit is met name relevant bij acute afstoting waarbij de evaluatie van myocardiaal oedeem met T2-mapping en interstitiële expansie of fibrose (T1-mapping) kan worden bereikt met en zonder de toediening van contrastmiddelen en het aantal biopsieën gemakkelijk zou kunnen beperken.

Hypothese

Niet-invasieve cardiale MRI-beeldvorming kan traditionele invasieve diagnostische procedures vervangen bij het detecteren van transplantaatafstoting bij harttransplantatiepatiënten. Deze nieuwe beeldvormingsstrategie zal de cumulatieve stress en straling verminderen en zal de klinische besluitvorming bij deze ernstig zieke patiënten begeleiden.

Patiënten en methoden In deze prospectieve geblindeerde studie zullen cardiale MRI-gegevens over nieuwe harttransplantaties worden verzameld gedurende de jaren 2020-2021 (N = 72, inclusief pediatrische en volwassen patiënten). Het geschatte totale aantal invasieve biopsieën in de pediatrische populatie is 100-150 monsters per 2 jaar en het aantal volwassenen zal drie keer hoger zijn (300-450 per 2 jaar). Het risico op het primaire eindpunt acute afstoting/immunoactivatie is het hoogst gedurende de eerste vijf jaar na transplantatie. De immunoactivatie treedt op bij 18 % en 10 % van de monsters die respectievelijk <3 maanden en > 3 maanden na transplantatie zijn genomen. Bevindingen van cardiale MRI-immunoactivatie/afstoting zullen blind worden vergeleken met de histologische analyse van invasieve endocardiale biopsie uitgevoerd door één patholoog.

Berekening van de steekproefomvang (statistisch overleg Tero Vahlberg, PhD): Klinisch aanvaardbare gevoeligheid voor cardiale MRI om een ​​acute afstoting te detecteren is 80%. Uitgaande van een alfaniveau van 0,05, marginale fout (precisie) van 10% voor gevoeligheid en 15% prevalentie voor afwijzing, is de vereiste totale steekproefomvang 410 steekproeven. Voor een specificiteit van 80% voor cardiale MRI met dezelfde aannames, is de vereiste totale steekproefomvang 72 patiënten.

De vereiste steekproefomvang is 410 biopsieën en de geschatte tijd die nodig is voor het verzamelen van gegevens is twee jaar. De gegevens hebben dan voldoende kracht om de vraag te beantwoorden - of MRI kan worden gebruikt als een niet-invasief diagnostisch hulpmiddel voor de detectie van acute afstoting als zodanig of dat het kan worden gebruikt als een eerstelijns niet-invasief screeningsinstrument voor het detecteren van degenen die een meer gedetailleerd invasief onderzoek nodig hebben. MRI-metingen gepubliceerd bij volwassenen voor de detectie van afstoting of myocardontsteking zullen worden gebruikt. De detectie van het secundaire eindpunt vasculopathie/chronische afstoting zal op dezelfde manier worden bestudeerd als acute afstoting. Cardiale MRI-onderzoeken gericht op de vasculopathiebevindingen zullen worden uitgevoerd tijdens de jaarlijkse follow-upbezoeken (twee keer tijdens de onderzoeksperiode/per patiënt, totaal n=200). Het MRI-fenotype zal worden vergeleken met bevindingen van invasieve angiografie. Geavanceerde echocardiografische metingen zullen verder worden gebruikt voor klinische, echocardiografische onderzoeken die parallel aan de cardiale MRI-onderzoeken worden uitgevoerd. De geavanceerde echocardiografische methodologie is gebaseerd op de laatste 20 jaar onderzoek van de groep. Kortom, de te gebruiken methoden voor functionele MRI-onderzoeken zijn dezelfde als die voor echomodaliteit.

Ethische aspecten De studies zijn ontworpen om te voldoen aan de Verklaring van Helsinki en de Conventies van de Raad van Europa inzake mensenrechten. De resultaten worden beoordeeld en anoniem gepubliceerd. Alle klinische studies voldoen aan de algemene ethische vereisten voor klinische studies. De onderzoekers hebben de volgende ethische vergunningen verkregen van de ethische commissie van de HUS.

Klinisch belang van de studie Ons project is realistisch en actueel. Dit project heeft tot doel niet-invasieve diagnostische strategieën te promoten ter vervanging van traditionele invasieve procedures om cumulatieve stress en straling te verminderen bij deze groep ernstig zieke harttransplantatiepatiënten. Dit wordt mogelijk door een substantiële hoeveelheid niet-invasieve onderzoeksgegevens te creëren over de myocardmechanismen na transplantatie. De onderzoekers erkennen dat dit project ambitieus is. Onze interdisciplinaire onderzoeksgroep heeft uitgebreide ervaring met het werken met de voorgestelde methoden die het succes van dit project vergemakkelijken. Onze studieresultaten zullen de basis leggen voor nieuwe protocollen om het beheer en de uitkomst van deze patiënten te optimaliseren. De methoden die de onderzoekers gebruiken zijn gevalideerd en de onderzoeken zijn goed opgezet. De onderzoekers zijn ervan overtuigd dat de resultaten van de studie de klinische zorg voor deze patiënten grotendeels zullen verbeteren. Aangezien MRI-beeldvorming goedkoper is dan invasieve procedures, zal deze aanpak op de lange termijn leiden tot lagere kosten voor de gezondheidszorg.