Herz-MRT und kardiale Allotransplantat-Abstoßung

Hintergrund Herztransplantation ist eine Behandlung für ausgewählte Patienten mit Herzinsuffizienz im Endstadium. Verbesserungen bei immunsuppressiven Therapien und Patientenmanagement haben die Lebenserwartung von Herztransplantationspatienten erhöht. Die Ein-Jahres-Überlebensrate beträgt 90 % bzw. 80 %, wobei in Finnland 65 % bzw. 49 % der pädiatrischen und erwachsenen Patienten 8 bis 15 Jahre nach der Transplantation überleben. Trotz dieses Erfolges bleibt die Abstoßung die „Achillesferse“ der Herztransplantation. Die Früherkennung einer akuten Abstoßung und einer kardialen Allotransplantat-Vaskulopathie (chronische Abstoßung) sind von größter Bedeutung, um einen Transplantatverlust zu vermeiden. Anders als bei der Nieren- und Lebertransplantation gibt es keine klinisch validierten Biomarker zum Nachweis einer Abstoßung von Herztransplantaten.

Biopsie und invasive Koronarangiographie sind weithin als Goldstandard für die Diagnose einer akuten Transplantatabstoßung und einer chronischen Abstoßung (Vaskulopathie) sowohl bei pädiatrischen als auch bei erwachsenen Herztransplantatempfängern anerkannt. Biopsien sind jedoch invasiv und bergen ein erhebliches Komplikationsrisiko, da die meisten endokardialen Biopsien bei asymptomatischen Patienten durchgeführt werden. Zudem ist die histologische Beurteilung von Biopsien oft subjektiv. Aufgrund des fehlenden Konsenses sind Biopsieprotokolle zentrumsspezifisch und hängen von der Erfahrung und den persönlichen Vorlieben des Transplantationsteams ab. Das pädiatrische Transplantationsprotokoll in Helsinki kann als hochintensives Biopsiezentrum betrachtet werden. Bestenfalls können die routinemäßigen Überwachungsbiopsien späte Episoden von mäßiger bis schwerer Abstoßung bei Kindern mit einer jährlichen Inzidenz von 8 % bis 10 % bis zu 11 Jahre nach der Transplantation erkennen. Es besteht jedoch keine Korrelation zwischen der Intensität der Biopsien und der Inzidenz von Abstoßungsreaktionen oder der 4-Jahres-Mortalität in der pädiatrischen Population, was darauf hindeutet, dass andere Überwachungspraktiken für Abstoßungsreaktionen erforderlich sind.

Herz-MRT. Fortgeschrittene multimodale Bildgebungstechniken wie die kardiale Magnetresonanztomographie (MRT) könnten eine zukünftige Alternative zu den Überwachungspraktiken für Kinder und Erwachsene nach einer Herztransplantation darstellen. Dies hat das Potenzial, die Häufigkeit von Biopsien und Bestrahlungen zu verringern, insbesondere bei Patienten mit geringem Risiko. Die Herz-MRT kann myokardiale Veränderungen im Laufe der Zeit nach der Transplantation beurteilen. Bei herztransplantierten Patienten erleichtert die MRT den Nachweis einer akuten und chronischen Abstoßung und ermöglicht die Überwachung eines allmählichen unerwünschten Umbaus. Die volumetrische Beurteilung der Ventrikel kann Krankenhauseinweisungen und Mortalität weiter unabhängig vorhersagen. Die am häufigsten untersuchten MRT-Parameter zum Nachweis einer akuten Abstoßung sind die T2- (zeigt myokardiales Ödem an) und T1-Relaxationszeiten (zeigt extrazelluläre Volumenfraktion (ECV) und Fibrose an). Darüber hinaus wurden die Beurteilung der globalen linksventrikulären Funktion, die myokardiale Dehnungsanalyse sowie die späte Gadolinium-Verstärkung (LGE) zur Erkennung chronischer myokardialer Veränderungen verwendet. Mit Ausnahme von LGE und ECV können alle ohne Gadolinium-Kontrast nichtinvasiv gemessen werden.

Selbst Biopsieergebnisse können eine Abstoßung möglicherweise nicht vorhersagen. Eine retrospektive Studie an Erwachsenen ergab, dass eine T2-Zeit von ≥56 ms einen zu 97 % negativen Vorhersagewert für die Erkennung einer akuten Abstoßung Grad > 2 hatte. Interessanterweise entwickelten bis zu 80 % der Patienten mit gleichzeitig negativer Biopsie, aber verlängerter T2-Relaxationszeit eine akute Abstoßung in die nächsten 30 Tage. Die Studie legte nahe, dass die Messung der T2-Zeit der Biopsie gleich oder sogar überlegen sein könnte. Die Anwendung der T2-Relaxationszeit früh nach der Transplantation ist jedoch begrenzt, da sie unabhängig vom Abstoßungsstatus in den ersten 25 Tagen nach der Transplantation erhöht sein kann.

Eine kontrastverstärkte MRT mit Gadolinium kann zusätzliche Informationen zu den T2- und T1-Relaxationszeiten liefern und die Notwendigkeit von Biopsien weiter einschränken. Es kann Bereiche mit myokardialer Entzündung, Narbenbildung und diffuser Fibrose identifizieren sowie die myokardiale Perfusion beurteilen. Die Prävalenz des späten Gadolinium-Enhancements nimmt mit der Schwere der Abstoßung zu, während das frühe Gadolinium-Enhancement die Ausdehnung des extrazellulären Raums als Folge einer akuten Nekrose und eines Ödems widerspiegelt. Sowohl das Myokardödem (identifiziert in T2-gewichteter Bildgebung) als auch die frühe myokardiale Kontrastverstärkung unterscheiden Patienten mit einer Abstoßungsreaktion Grad 2R der International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) von Patienten mit den Graden 1R und 0R. Ferner wurde berichtet, dass eine späte Verstärkung bei seriell untersuchten Transplantationspatienten mit schwerwiegenden unerwünschten Herzereignissen und Mortalität verbunden ist. Eine aktuelle Studie an 20 pädiatrischen Herztransplantationspatienten zeigte, dass MRT-abgeleitete Fibrosemarker mit dem Schweregrad der Fibrose bei der Biopsie korrelieren. Obwohl die Ersatzfibrose irreversibel ist, ändern sich andere MRT-Messungen im Laufe der Zeit. Daher kann die serielle Bildgebung nicht nur Einblick in den Krankheitsverlauf, sondern auch in die Wirksamkeit der Behandlung geben. Dies ist besonders relevant bei akuter Abstoßung, wo die Beurteilung eines Myokardödems mit T2-Mapping und interstitieller Expansion oder Fibrose (T1-Mapping) mit und ohne Verabreichung von Kontrastmitteln durchgeführt werden kann und die Anzahl der Biopsien leicht begrenzen könnte.

Hypothese

Die nichtinvasive kardiale MRT-Bildgebung kann herkömmliche invasive diagnostische Verfahren beim Nachweis einer Allotransplantat-Abstoßung bei Herztransplantationspatienten ersetzen. Diese neuartige Bildgebungsstrategie wird den kumulativen Stress und die Strahlung reduzieren und die klinische Entscheidungsfindung bei diesen schwerkranken Patienten leiten.

Patienten und Methoden In dieser prospektiven verblindeten Studie werden in den Jahren 2020-2021 kardiale MRT-Daten zu neuen Herztransplantationen erhoben (N = 72, einschließlich pädiatrischer und erwachsener Patienten). Die geschätzte Gesamtzahl invasiver Biopsien in der pädiatrischen Population beträgt 100-150/2 Jahre Proben, und die Anzahl der Erwachsenen wird dreimal höher sein (300-450/2 Jahre). Das Risiko für den primären Endpunkt der akuten Abstoßung/Immunaktivierung ist in den ersten fünf Jahren nach der Transplantation am höchsten. Die Immunaktivierung tritt bei 18 % bzw. 10 % der Proben auf, die < 3 Monate bzw. > 3 Monate nach der Transplantation entnommen wurden. Die Befunde der kardialen MRT-Immunaktivierung/Abstoßung werden blind mit der histologischen Analyse der invasiven Endokardbiopsie verglichen, die von einem Pathologen durchgeführt wurde.

Berechnung des Stichprobenumfangs (statistische Beratung Tero Vahlberg, PhD): Die klinisch akzeptable Sensitivität der kardialen MRT zum Nachweis einer akuten Abstoßung beträgt 80 %. Unter der Annahme eines Alpha-Niveaus von 0,05, eines Grenzfehlers (Präzision) von 10 % für die Sensitivität und einer Prävalenz von 15 % für die Zurückweisung beträgt die erforderliche Gesamtstichprobengröße 410 Stichproben. Für eine Spezifität von 80 % für die kardiale MRT unter Verwendung derselben Annahmen beträgt die erforderliche Gesamtstichprobengröße 72 Patienten.

Die erforderliche Stichprobengröße beträgt 410 Biopsien und die geschätzte Dauer der Datenerhebung beträgt zwei Jahre. Die Daten haben dann genügend Aussagekraft, um die Frage zu beantworten, ob die MRT als nicht-invasives diagnostisches Instrument zur Erkennung einer akuten Abstoßung als solche verwendet werden kann oder ob sie als nicht-invasives Screening-Tool der ersten Wahl zur Erkennung von Personen verwendet werden kann, die einer detaillierteren invasiven Untersuchung bedürfen. An Erwachsenen veröffentlichte MRT-Messungen zum Nachweis von Abstoßungsreaktionen oder Myokardentzündungen werden verwendet. Der Nachweis des sekundären Endpunkts Vaskulopathie/chronische Abstoßung wird ähnlich wie bei der akuten Abstoßung untersucht. Herz-MRT-Studien mit Schwerpunkt auf den Vaskulopathie-Befunden werden während der jährlichen Nachsorgeuntersuchungen durchgeführt (zweimal während des Studienzeitraums/pro Patient, insgesamt n= 200). Der MRT-Phänotyp wird mit den Befunden der invasiven Angiographie verglichen. Fortgeschrittene echokardiographische Messungen werden weiterhin für klinische, echokardiographische Studien verwendet, die parallel zu den kardialen MRT-Studien durchgeführt werden. Die fortschrittliche echokardiographische Methodik basiert auf der Forschung der letzten 20 Jahre der Gruppe. Kurz gesagt, die für funktionelle MRT-Untersuchungen zu verwendenden Methoden sind die gleichen wie bei der Echo-Modalität.

Ethische Aspekte Die Studien sind so konzipiert, dass sie der Deklaration von Helsinki und den Menschenrechtskonventionen des Europarates entsprechen. Die Ergebnisse werden anonym ausgewertet und veröffentlicht. Alle klinischen Studien erfüllen die allgemeinen ethischen Anforderungen an klinische Studien. Die Ermittler haben die folgenden ethischen Genehmigungen von der HUS-Ethikkommission erhalten.

Klinische Bedeutung der Studie Unser Projekt ist realistisch und zeitnah. Dieses Projekt zielt darauf ab, nicht-invasive diagnostische Strategien zu fördern, um traditionelle invasive Verfahren zu ersetzen, die kumulativen Stress und Strahlung in dieser Gruppe schwerkranker Herztransplantationspatienten reduzieren. Dies wird durch die Schaffung einer beträchtlichen Menge an nicht-invasiven Forschungsdaten über die myokardialen Mechanismen nach einer Transplantation möglich sein. Die Ermittler erkennen an, dass dieses Projekt ehrgeizig ist. Unsere interdisziplinäre Forschungsgruppe verfügt über umfangreiche Erfahrung in der Arbeit mit den vorgeschlagenen Methoden, die den Erfolg dieses Projekts erleichtern. Unsere Studienergebnisse werden die Grundlage für neue Protokolle bilden, um das Management und die Ergebnisse dieser Patienten zu optimieren. Die von den Forschern verwendeten Methoden sind validiert, und die Studien sind gut konzipiert. Die Forscher sind überzeugt, dass die Ergebnisse der Studie die klinische Versorgung dieser Patienten erheblich verbessern werden. Da die MRT-Bildgebung kostengünstiger ist als invasive Verfahren, wird dieser Ansatz langfristig zu geringeren Gesundheitskosten führen.