IRM cardiaque et rejet d'allogreffe cardiaque

Contexte La transplantation cardiaque est un traitement pour certains patients atteints d'insuffisance cardiaque en phase terminale. Les améliorations apportées aux thérapies immunosuppressives et à la prise en charge des patients ont augmenté l'espérance de vie des patients transplantés cardiaques. Les survies à un an sont de 90 % et 80 %, avec 65 % et 49 % des patients pédiatriques et adultes survivant 8 à 15 ans après la transplantation en Finlande, respectivement. Malgré ce succès, le rejet reste le "talon d'Achille" de la transplantation cardiaque. La détection précoce du rejet aigu et de la vasculopathie d'allogreffe cardiaque (rejet chronique) est primordiale pour éviter la perte du greffon. Contrairement à la transplantation rénale et hépatique, il n'existe pas de biomarqueurs cliniquement validés pour détecter le rejet de greffe cardiaque.

La biopsie et l'angiographie coronarienne invasive sont largement acceptées comme l'étalon-or pour diagnostiquer le rejet aigu du greffon et le rejet chronique (vasculopathie) chez les receveurs de transplantation cardiaque pédiatriques et adultes, respectivement. Cependant, les biopsies sont invasives et comportent un risque important de complication étant donné que la majorité des biopsies endocardiques sont réalisées chez des patients asymptomatiques. De plus, l'évaluation histologique des biopsies est souvent subjective. En raison de l'absence de consensus, les protocoles de biopsie sont spécifiques au centre et dépendent de l'expérience et des préférences personnelles de l'équipe de transplantation. Le protocole de transplantation pédiatrique d'Helsinki peut être considéré comme un centre de biopsie de haute intensité. Au mieux, les biopsies de surveillance de routine peuvent détecter des épisodes tardifs de rejet modéré à sévère chez les enfants avec une incidence annuelle de 8 à 10 % jusqu'à 11 ans après la transplantation. Cependant, il n'y a pas de corrélation entre l'intensité des biopsies et l'incidence du rejet ou de la mortalité à 4 ans dans la population pédiatrique, suggérant la nécessité d'autres pratiques de surveillance du rejet.

IRM cardiaque. Les techniques avancées d'imagerie multimodalité, telles que l'imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRM), pourraient constituer une future alternative aux pratiques de surveillance des enfants et des adultes après une transplantation cardiaque. Cela a le potentiel de diminuer la fréquence des biopsies et des radiations, en particulier chez les patients à faible risque. L'IRM cardiaque peut évaluer les changements myocardiques au fil du temps après la transplantation. Chez les patients transplantés cardiaques, l'IRM facilite la détection des rejets aigus et chroniques et permet le suivi d'un remodelage indésirable progressif. L'évaluation volumétrique des ventricules peut en outre prédire indépendamment les hospitalisations et la mortalité. Les paramètres IRM les plus largement étudiés pour détecter le rejet aigu sont les temps de relaxation T2 (indique un œdème myocardique) et T1 (indique la fraction de volume extracellulaire (ECV) et la fibrose). En outre, l'évaluation de la fonction ventriculaire gauche globale, l'analyse de la contrainte myocardique ainsi que l'amélioration tardive du gadolinium (LGE) ont été utilisées pour la détection des modifications chroniques du myocarde. À l'exception de LGE et ECV, tous peuvent être mesurés de manière non invasive sans avoir besoin d'un contraste de gadolinium.

Même les résultats de la biopsie peuvent ne pas prédire le rejet. Une étude rétrospective d'adultes a révélé qu'un temps T2 ≥ 56 ms avait une valeur prédictive négative de 97 % pour la détection d'un rejet aigu > 2. Il est intéressant de noter que jusqu'à 80 % des patients avec une biopsie négative simultanée mais un temps de relaxation T2 prolongé ont développé un rejet aigu chez les 30 prochains jours. L'étude a suggéré que la mesure du temps T2 pourrait être égale, voire supérieure à la biopsie. Cependant, l'utilisation du temps de relaxation T2 tôt après la transplantation est limitée, car il peut être élevé dans les 25 premiers jours après la transplantation, quel que soit le statut de rejet.

L'IRM de contraste avec gadolinium peut fournir des informations supplémentaires sur les temps de relaxation T2 et T1 et limiter davantage le besoin de biopsies. Il peut identifier les zones d'inflammation myocardique, de cicatrisation et de fibrose diffuse, ainsi qu'évaluer la perfusion myocardique. La prévalence du rehaussement tardif au gadolinium augmente avec la sévérité du rejet, alors que le rehaussement précoce au gadolinium reflète une expansion de l'espace extracellulaire secondaire à une nécrose aiguë et à un œdème. L'œdème myocardique (identifié sur l'imagerie pondérée en T2) et l'amélioration précoce du contraste myocardique distinguent les patients avec un rejet de grade 2R de l'International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) de ceux avec les grades 1R et 0R. En outre, il a été rapporté que le rehaussement tardif chez les patients greffés évalués en série est associé à des événements cardiaques indésirables majeurs et à la mortalité. Une étude récente portant sur 20 patients pédiatriques transplantés cardiaques a montré que les marqueurs de fibrose dérivés de l'IRM sont en corrélation avec la gravité de la fibrose lors de la biopsie. Bien que la fibrose de remplacement soit irréversible, d'autres mesures IRM changent avec le temps. Par conséquent, l'imagerie en série peut fournir des informations non seulement sur la progression de la maladie, mais également sur l'efficacité du traitement. Ceci est particulièrement pertinent en cas de rejet aigu où l'évaluation de l'œdème myocardique avec cartographie T2 et expansion ou fibrose interstitielle (cartographie T1) peut être réalisée avec et sans administration d'agents de contraste et pourrait facilement limiter le nombre de biopsies.

Hypothèse

L'imagerie par IRM cardiaque non invasive peut remplacer les procédures de diagnostic invasives traditionnelles pour détecter le rejet d'allogreffe chez les patients transplantés cardiaques. Cette nouvelle stratégie d'imagerie réduira le stress et les radiations cumulés et guidera la prise de décision clinique chez ces patients gravement malades.

Patients et méthodes Dans cette étude prospective en aveugle, les données d'IRM cardiaque sur les nouvelles transplantations cardiaques seront collectées au cours des années 2020-2021 (N = 72, incluant des patients pédiatriques et adultes). Le nombre total estimé de biopsies invasives dans la population pédiatrique est de 100 à 150 échantillons/2 ans, et le nombre d'échantillons pour adultes sera trois fois plus élevé (300 à 450/2 ans). Le risque du critère d'évaluation principal de rejet aigu/immunoactivation est le plus élevé au cours des cinq premières années suivant la transplantation. L'immunoactivation se produit dans 18 % et 10 % des échantillons prélevés <3 mois et > 3 mois après la transplantation, respectivement. Les résultats de l'immunoactivation/rejet de l'IRM cardiaque seront comparés en aveugle à l'analyse histologique de la biopsie endocardique invasive effectuée par un pathologiste.

Calcul de la taille de l'échantillon (consultation statistique Tero Vahlberg, PhD) : La sensibilité cliniquement acceptable pour l'IRM cardiaque pour détecter un rejet aigu est de 80 %. En supposant un niveau alpha de 0,05, une erreur marginale (précision) de 10 % pour la sensibilité et une prévalence de 15 % pour le rejet, la taille d'échantillon totale requise est de 410 échantillons. Pour une spécificité de 80 % pour l'IRM cardiaque en utilisant les mêmes hypothèses, la taille d'échantillon totale requise est de 72 patients.

La taille d'échantillon requise est de 410 biopsies et le temps estimé nécessaire pour la collecte des données est de deux ans. Les données ont alors suffisamment de puissance pour répondre à la question - si l'IRM peut être utilisée comme un outil de diagnostic non invasif pour la détection du rejet aigu en tant que tel ou si elle peut être utilisée comme un outil de dépistage non invasif de première ligne pour détecter ceux qui nécessitent une étude invasive plus détaillée. Les mesures IRM publiées chez l'adulte pour la détection du rejet ou de l'inflammation myocardique seront utilisées. La détection du critère secondaire de vasculopathie/rejet chronique sera étudiée de la même manière que le rejet aigu. Des études d'IRM cardiaque axées sur les résultats de la vasculopathie seront réalisées lors des visites de suivi annuelles (deux fois pendant la période d'étude/par patient, total n = 200). Le phénotype IRM sera comparé aux résultats de l'angiographie invasive. Des mesures échocardiographiques avancées seront également utilisées pour des études cliniques échocardiographiques réalisées en parallèle avec les études d'IRM cardiaque. La méthodologie échocardiographique avancée est basée sur les 20 dernières années de recherche du groupe. En bref, les méthodes à utiliser pour les études d'IRM fonctionnelles sont les mêmes que celles utilisées en modalité écho.

Aspects éthiques Les études sont conçues dans le respect de la Déclaration d'Helsinki et des Conventions du Conseil de l'Europe sur les droits de l'homme. Les résultats sont examinés et publiés de manière anonyme. Toutes les études cliniques satisfont aux exigences éthiques générales applicables aux études cliniques. Les enquêteurs ont obtenu les autorisations éthiques suivantes du comité d'éthique du HUS.

Importance clinique de l'étude Notre projet est réaliste et opportun. Ce projet vise à promouvoir des stratégies de diagnostic non invasives pour remplacer les procédures invasives traditionnelles réduisant le stress cumulatif et les radiations chez ce groupe de patients gravement malades transplantés cardiaques. Cela sera possible en créant une quantité substantielle de données de recherche non invasives sur les mécanismes myocardiques après la transplantation. Les enquêteurs reconnaissent que ce projet est ambitieux. Notre groupe de recherche interdisciplinaire possède une vaste expérience de travail avec les méthodes proposées facilitant le succès de ce projet. Les résultats de notre étude jetteront les bases de nouveaux protocoles pour optimiser la prise en charge et les résultats de ces patients. Les méthodes utilisées par les chercheurs sont validées et les études sont bien conçues. Les chercheurs sont convaincus que les résultats de l'étude amélioreront largement la prise en charge clinique de ces patients. Comme l'imagerie IRM est moins coûteuse que les procédures invasives, cette approche se traduira par une réduction des coûts des soins de santé à long terme.