Risonanza magnetica cardiaca e rigetto dell'allotrapianto cardiaco

Sfondo Il trapianto di cuore è un trattamento per pazienti selezionati con insufficienza cardiaca allo stadio terminale. I miglioramenti nelle terapie immunosoppressive e nella gestione dei pazienti hanno aumentato l'aspettativa di vita dei pazienti sottoposti a trapianto di cuore. Le sopravvivenze a un anno sono rispettivamente del 90% e dell'80%, con il 65% e il 49% dei pazienti pediatrici e adulti che sopravvivono 8-15 anni dopo il trapianto in Finlandia. Nonostante questo successo, il rigetto rimane il "tallone d'Achille" del trapianto di cuore. La diagnosi precoce del rigetto acuto e della vasculopatia dell'allotrapianto cardiaco (rigetto cronico) sono fondamentali per evitare la perdita dell'innesto. A differenza del trapianto di rene e fegato, non esistono biomarcatori validati clinicamente per rilevare il rigetto del trapianto di cuore.

La biopsia e l'angiografia coronarica invasiva sono ampiamente accettate come gold standard per la diagnosi di rigetto acuto e rigetto cronico (vasculopatia) rispettivamente nei pazienti pediatrici e adulti sottoposti a trapianto di cuore. Tuttavia, le biopsie sono invasive e comportano un rischio significativo di complicanze rispetto al fatto che la maggior parte delle biopsie endocardiche viene eseguita in pazienti asintomatici. Inoltre, la valutazione istologica delle biopsie è spesso soggettiva. A causa della mancanza di consenso, i protocolli di biopsia sono specifici del centro e dipendono dall'esperienza e dalle preferenze personali del team di trapianto. Il protocollo di trapianto pediatrico di Helsinki può essere considerato un centro di biopsia ad alta intensità. Nella migliore delle ipotesi, le biopsie di sorveglianza di routine possono rilevare episodi tardivi di rigetto da moderato a grave nei bambini con un'incidenza annuale dell'8% - 10% fino a 11 anni dopo il trapianto. Tuttavia, non vi è alcuna correlazione tra l'intensità delle biopsie e l'incidenza del rigetto o della mortalità a 4 anni nella popolazione pediatrica, suggerendo la necessità di altre pratiche di monitoraggio del rigetto.

Risonanza magnetica cardiaca. Tecniche avanzate di imaging multimodale, come la risonanza magnetica cardiaca (MRI), possono fornire un'alternativa futura alle pratiche di monitoraggio per bambini e adulti dopo il trapianto di cuore. Questo ha il potenziale per diminuire la frequenza delle biopsie e delle radiazioni, specialmente nei pazienti a basso rischio. La risonanza magnetica cardiaca può valutare i cambiamenti del miocardio nel tempo dopo il trapianto. Nei pazienti trapiantati di cuore, la risonanza magnetica facilita l'individuazione del rigetto acuto e cronico e consente il monitoraggio del graduale rimodellamento avverso. La valutazione volumetrica dei ventricoli può prevedere ulteriormente in modo indipendente i ricoveri e la mortalità. I parametri MRI più ampiamente studiati per rilevare il rigetto acuto sono i tempi di rilassamento T2 (indica l'edema miocardico) e T1 (indica la frazione di volume extracellulare (ECV) e la fibrosi). Inoltre, la valutazione della funzione globale del ventricolo sinistro, l'analisi del ceppo miocardico e l'enhancement tardivo del gadolinio (LGE) sono stati utilizzati per il rilevamento di alterazioni miocardiche croniche. Ad eccezione di LGE ed ECV, tutti possono essere misurati in modo non invasivo senza la necessità di contrasto con gadolinio.

Anche i risultati della biopsia potrebbero non riuscire a prevedere il rigetto. Uno studio retrospettivo sugli adulti ha rilevato che il tempo T2 ≥56 ms aveva un valore predittivo negativo del 97% per rilevare il grado di rigetto acuto > 2. È interessante notare che fino all'80% dei pazienti con una biopsia simultanea negativa ma tempo di rilassamento T2 prolungato ha sviluppato rigetto acuto in i prossimi 30 giorni. Lo studio ha suggerito che la misurazione del tempo T2 può essere uguale o addirittura superiore alla biopsia. Tuttavia, l'uso del tempo di rilassamento T2 subito dopo il trapianto è limitato, in quanto può essere elevato nei primi 25 giorni dopo il trapianto indipendentemente dallo stato di rigetto.

La risonanza magnetica con mezzo di contrasto con gadolinio può fornire informazioni aggiuntive sui tempi di rilassamento T2 e T1 e limitare ulteriormente la necessità di biopsie. Può identificare aree di infiammazione miocardica, cicatrici e fibrosi diffusa, nonché valutare la perfusione miocardica. La prevalenza dell'enhancement tardivo del gadolinio aumenta con la gravità del rigetto, mentre l'enhancement precoce del gadolinio riflette l'espansione dello spazio extracellulare secondaria alla necrosi acuta e all'edema. Sia l'edema miocardico (identificato all'imaging pesato in T2) che l'enhancement precoce del contrasto miocardico distinguono i pazienti con rigetto di grado 2R della International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) da quelli con gradi 1R e 0R. Inoltre, è stato riportato che l'enhancement tardivo nei pazienti trapiantati valutati in serie è associato a gravi eventi cardiaci avversi e mortalità. Uno studio recente su 20 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di cuore ha dimostrato che i marcatori di fibrosi derivati ​​dalla risonanza magnetica sono correlati alla gravità della fibrosi alla biopsia. Sebbene la fibrosi sostitutiva sia irreversibile, altre misurazioni della risonanza magnetica cambiano nel tempo. Pertanto, l'imaging seriale può fornire informazioni non solo sulla progressione della malattia, ma anche sull'efficacia del trattamento. Ciò è particolarmente rilevante nel rigetto acuto in cui la valutazione dell'edema miocardico con mappatura T2 ed espansione o fibrosi interstiziale (mappatura T1) può essere eseguita con e senza la somministrazione di agenti di contrasto e potrebbe facilmente limitare il numero di biopsie.

Ipotesi

La risonanza magnetica cardiaca non invasiva può sostituire le tradizionali procedure diagnostiche invasive nel rilevare il rigetto dell'allotrapianto nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Questa nuova strategia di imaging ridurrà lo stress cumulativo e le radiazioni e guiderà il processo decisionale clinico in questi pazienti gravemente malati.

Pazienti e metodi In questo studio prospettico in cieco, saranno raccolti dati di risonanza magnetica cardiaca su nuovi trapianti di cuore durante gli anni 2020-2021 (N = 72, inclusi pazienti pediatrici e adulti). Il numero totale stimato di biopsie invasive nella popolazione pediatrica è di 100-150 campioni/2 anni e il numero degli adulti sarà tre volte superiore (300-450/2 anni). Il rischio dell'endpoint primario di rigetto acuto/immunoattivazione è massimo durante i primi cinque anni dopo il trapianto. L'immunoattivazione si verifica rispettivamente nel 18% e nel 10% dei campioni prelevati <3 mesi e >3 mesi dopo il trapianto. I risultati dell'immunoattivazione/rigetto della risonanza magnetica cardiaca saranno confrontati alla cieca con l'analisi istologica della biopsia endocardica invasiva eseguita da un patologo.

Calcolo della dimensione del campione (consulenza statistica Tero Vahlberg, PhD): la sensibilità clinicamente accettabile per la risonanza magnetica cardiaca per rilevare un rigetto acuto è dell'80%. Supponendo un livello alfa di 0,05, un errore marginale (precisione) del 10% per la sensibilità e una prevalenza del 15% per il rigetto, la dimensione totale del campione richiesta è di 410 campioni. Per una specificità dell'80% per la risonanza magnetica cardiaca utilizzando le stesse ipotesi, la dimensione totale del campione richiesta è di 72 pazienti.

La dimensione del campione richiesta è di 410 biopsie e il tempo stimato necessario per la raccolta dei dati è di due anni. I dati hanno quindi potere sufficiente per rispondere alla domanda: se la risonanza magnetica può essere utilizzata come strumento diagnostico non invasivo per il rilevamento del rigetto acuto in quanto tale o se può essere utilizzata come strumento di screening non invasivo di prima linea per rilevare coloro che necessitano di uno studio invasivo più dettagliato. Verranno utilizzate le misurazioni MRI pubblicate negli adulti per la rilevazione del rigetto o dell'infiammazione miocardica. La rilevazione dell'endpoint secondario di vasculopatia/rigetto cronico sarà studiata in modo simile al rigetto acuto. Gli studi di risonanza magnetica cardiaca incentrati sui risultati della vasculopatia verranno eseguiti durante le visite di follow-up annuali (due volte durante il periodo di studio/per paziente, totale n = 200). Il fenotipo MRI sarà confrontato con i risultati dell'angiografia invasiva. Le misurazioni ecocardiografiche avanzate saranno ulteriormente utilizzate per studi clinici ed ecocardiografici eseguiti in parallelo con gli studi di risonanza magnetica cardiaca. La metodologia ecocardiografica avanzata si basa sugli ultimi 20 anni di ricerca del gruppo. In breve, i metodi da utilizzare per gli studi di risonanza magnetica funzionale sono gli stessi utilizzati in modalità eco.

Aspetti etici Gli studi sono progettati per rispettare la Dichiarazione di Helsinki e le Convenzioni del Consiglio d'Europa sui diritti umani. I risultati vengono esaminati e pubblicati in forma anonima. Tutti gli studi clinici soddisfano i requisiti etici generali per gli studi clinici. I ricercatori hanno ottenuto i seguenti permessi etici dal comitato etico HUS.

Importanza clinica dello studio Il nostro progetto è realistico e tempestivo. Questo progetto mira a promuovere strategie diagnostiche non invasive per sostituire le tradizionali procedure invasive riducendo lo stress cumulativo e le radiazioni in questo gruppo di pazienti sottoposti a trapianto di cuore gravemente malati. Ciò sarà possibile creando una notevole quantità di dati di ricerca non invasivi sui meccanismi miocardici dopo il trapianto. Gli investigatori riconoscono che questo progetto è ambizioso. Il nostro gruppo di ricerca interdisciplinare ha una vasta esperienza di lavoro con i metodi proposti facilitando il successo di questo progetto. I risultati del nostro studio costruiranno le basi per nuovi protocolli per ottimizzare la gestione e l'esito di questi pazienti. I metodi utilizzati dagli investigatori sono convalidati e gli studi sono ben progettati. I ricercatori sono convinti che i risultati dello studio miglioreranno ampiamente la cura clinica di questi pazienti. Poiché l'imaging MRI è meno costoso delle procedure invasive, questo approccio si tradurrà in una riduzione dei costi sanitari a lungo termine.