МРТ сердца и отторжение аллотрансплантата сердца

Актуальность темы Трансплантация сердца является методом лечения некоторых пациентов с терминальной стадией сердечной недостаточности. Улучшения в иммуносупрессивной терапии и ведении пациентов увеличили продолжительность жизни пациентов с пересаженным сердцем. Однолетняя выживаемость составляет 90% и 80%, при этом 65% и 49% детей и взрослых выживают в течение 8–15 лет после трансплантации в Финляндии соответственно. Несмотря на этот успех, отторжение остается «ахиллесовой пятой» трансплантации сердца. Раннее выявление острого отторжения и сердечной васкулопатии аллотрансплантата (хроническое отторжение) имеет первостепенное значение для предотвращения потери трансплантата. В отличие от трансплантации почек и печени, не существует клинически подтвержденных биомаркеров для выявления отторжения трансплантата сердца.

Биопсия и инвазивная коронарография широко признаны в качестве «золотого стандарта» диагностики острого и хронического отторжения трансплантата (васкулопатии) как у детей, так и у взрослых реципиентов трансплантата сердца соответственно. Однако биопсия является инвазивной и сопряжена со значительным риском осложнений, поскольку большинство биопсий эндокарда выполняется у бессимптомных пациентов. Кроме того, гистологическая оценка биоптатов часто бывает субъективной. Из-за отсутствия консенсуса протоколы биопсии зависят от центра и зависят от опыта и личных предпочтений команды трансплантологов. Протокол педиатрической трансплантации в Хельсинки можно рассматривать как центр высокоинтенсивной биопсии. В лучшем случае рутинная контрольная биопсия может выявить поздние эпизоды умеренного или тяжелого отторжения у детей с частотой 8-10% в год в течение 11 лет после трансплантации. Однако нет корреляции между интенсивностью биопсии и частотой отторжения или 4-летней смертностью в педиатрической популяции, что указывает на необходимость других методов мониторинга отторжения.

МРТ сердца. Усовершенствованные мультимодальные методы визуализации, такие как магнитно-резонансная томография сердца (МРТ), могут в будущем стать альтернативой методам наблюдения за детьми и взрослыми после трансплантации сердца. Это может снизить частоту биопсий и облучения, особенно у пациентов с низким риском. МРТ сердца позволяет оценить изменения миокарда с течением времени после трансплантации. У пациентов с пересаженным сердцем МРТ облегчает выявление острого и хронического отторжения и позволяет отслеживать постепенное неблагоприятное ремоделирование. Объемная оценка желудочков может дополнительно независимо прогнозировать госпитализации и смертность. Наиболее широко исследуемыми параметрами МРТ для выявления острого отторжения являются время релаксации Т2 (указывает на отек миокарда) и время релаксации Т1 (указывает на внеклеточную объемную фракцию (ECV) и фиброз). Кроме того, для выявления хронических изменений миокарда использовали оценку общей функции левого желудочка, анализ деформации миокарда, а также позднее усиление гадолинием (LGE). За исключением LGE и ECV, все они могут быть измерены неинвазивно без необходимости контрастирования гадолинием.

Даже результаты биопсии могут не предсказать отторжение. Ретроспективное исследование взрослых показало, что время T2 ≥56 мс имело 97% отрицательное прогностическое значение для выявления степени острого отторжения > 2. Интересно, что до 80% пациентов с одновременным отрицательным результатом биопсии, но длительным временем релаксации T2 развили острое отторжение в следующие 30 дней. Исследование показало, что измерение времени T2 может быть таким же или даже лучше, чем биопсия. Однако использование времени релаксации Т2 в ранние сроки после трансплантации ограничено, так как оно может быть повышено в первые 25 дней после трансплантации независимо от статуса отторжения.

МРТ с контрастным усилением и гадолинием может предоставить дополнительную информацию о временах релаксации T2 и T1 и дополнительно ограничить потребность в биопсии. Он может выявить области воспаления миокарда, рубцевания и диффузного фиброза, а также оценить перфузию миокарда. Распространенность позднего усиления гадолинием увеличивается с тяжестью отторжения, тогда как раннее усиление гадолинием отражает расширение внеклеточного пространства вследствие острого некроза и отека. Как отек миокарда (определяемый на Т2-взвешенных изображениях), так и раннее усиление контраста миокарда отличают пациентов с отторжением 2R степени Международного общества трансплантации сердца и легких (ISHLT) от пациентов со степенями 1R и 0R. Кроме того, сообщалось, что позднее усиление у серийно оцениваемых пациентов с трансплантацией связано с серьезными неблагоприятными сердечными событиями и смертностью. Недавнее исследование у 20 детей с трансплантированным сердцем показало, что маркеры фиброза, полученные с помощью МРТ, коррелируют с тяжестью фиброза при биопсии. Хотя замещающий фиброз необратим, другие показатели МРТ со временем меняются. Таким образом, серийная визуализация может дать представление не только о прогрессировании заболевания, но и об эффективности лечения. Это особенно актуально при остром отторжении, когда оценка отека миокарда с Т2-картированием и интерстициального расширения или фиброза (Т1-картирование) может быть выполнена с введением контрастных веществ и без них и может легко ограничить количество биопсий.

Гипотеза

Неинвазивная МРТ сердца может заменить традиционные инвазивные диагностические процедуры при обнаружении отторжения аллотрансплантата у пациентов с пересаженным сердцем. Эта новая стратегия визуализации уменьшит кумулятивный стресс и облучение и будет направлять принятие клинических решений у этих тяжелобольных пациентов.

Пациенты и методы В этом проспективном слепом исследовании данные МРТ сердца при новых трансплантациях сердца будут собираться в течение 2020–2021 годов (N = 72, включая детей и взрослых пациентов). Предполагаемое общее количество инвазивных биопсий в педиатрической популяции составляет 100-150/2 года, а у взрослых количество образцов будет в три раза выше (300-450/2 года). Риск первичной конечной точки острого отторжения/иммуноактивации является самым высоким в течение первых пяти лет после трансплантации. Иммуноактивация происходит в 18 % и 10 % образцов, взятых <3 мес и > 3 мес после трансплантации соответственно. Результаты иммуноактивации/отторжения МРТ сердца будут слепо сравниваться с гистологическим анализом инвазивной эндокардиальной биопсии, выполненным одним патологоанатомом.

Расчет размера выборки (статистическая консультация Tero Vahlberg, PhD): Клинически приемлемая чувствительность МРТ сердца для выявления острого отторжения составляет 80%. Предполагая альфа-уровень 0,05, предельную ошибку (точность) 10% для чувствительности и 15% распространенность для отбраковки, требуемый общий размер выборки составляет 410 образцов. Для специфичности 80% для МРТ сердца с использованием тех же допущений требуемый общий размер выборки составляет 72 пациента.

Требуемый размер выборки составляет 410 биопсий, а расчетное время, необходимое для сбора данных, составляет два года. Таким образом, данные обладают достаточной силой, чтобы ответить на вопрос: можно ли использовать МРТ в качестве неинвазивного диагностического инструмента для выявления острого отторжения как такового или же его можно использовать в качестве первого неинвазивного скринингового инструмента для выявления тех, кто нуждается в более детальном инвазивном исследовании. Будут использоваться измерения МРТ, опубликованные у взрослых для выявления отторжения или воспаления миокарда. Обнаружение вторичной конечной точки васкулопатии/хронического отторжения будет изучаться аналогично острому отторжению. Исследования МРТ сердца с акцентом на выявление васкулопатии будут проводиться во время ежегодных контрольных визитов (два раза за период исследования/на одного пациента, всего n = 200). Фенотип МРТ будет сравниваться с результатами инвазивной ангиографии. Расширенные эхокардиографические измерения будут в дальнейшем использоваться для клинических эхокардиографических исследований, проводимых параллельно с исследованиями МРТ сердца. Передовая эхокардиографическая методология основана на исследованиях группы последних 20 лет. Вкратце, методы, которые будут использоваться для функциональных МРТ-исследований, такие же, как и в эхо-модальности.

Этические аспекты Исследования разработаны в соответствии с Хельсинкской декларацией и конвенциями Совета Европы по правам человека. Результаты просматриваются и публикуются анонимно. Все клинические исследования соответствуют общим этическим требованиям к клиническим исследованиям. Исследователи получили следующие разрешения этического комитета HUS.

Клиническая значимость исследования Наш проект реалистичен и своевременен. Этот проект направлен на продвижение неинвазивных диагностических стратегий для замены традиционных инвазивных процедур, снижения кумулятивного стресса и радиации в этой группе тяжелобольных пациентов с трансплантацией сердца. Это станет возможным благодаря созданию значительного объема данных неинвазивных исследований механизмов миокарда после трансплантации. Следователи признают, что этот проект амбициозен. Наша междисциплинарная исследовательская группа имеет большой опыт работы с предложенными методами, что способствовало успеху этого проекта. Результаты нашего исследования заложат основу для новых протоколов для оптимизации лечения и исходов у этих пациентов. Методы, используемые исследователями, проверены, а исследования хорошо спланированы. Исследователи убеждены, что результаты исследования в значительной степени улучшат клиническую помощь этим пациентам. Поскольку МРТ дешевле, чем инвазивные процедуры, этот подход приведет к снижению затрат на здравоохранение в долгосрочной перспективе.