MRI cardíaca y rechazo de aloinjerto cardíaco

Antecedentes El trasplante de corazón es un tratamiento para pacientes seleccionados con insuficiencia cardíaca en etapa terminal. Las mejoras en las terapias inmunosupresoras y el manejo de los pacientes han aumentado la esperanza de vida de los pacientes con trasplante de corazón. Las supervivencias a un año son del 90 % y el 80 %, con un 65 % y un 49 % de pacientes pediátricos y adultos que sobreviven entre 8 y 15 años después del trasplante en Finlandia, respectivamente. A pesar de este éxito, el rechazo sigue siendo el "talón de Aquiles" del trasplante de corazón. La detección temprana del rechazo agudo y la vasculopatía del injerto cardíaco (rechazo crónico) son fundamentales para evitar la pérdida del injerto. A diferencia de los trasplantes de riñón e hígado, no existen biomarcadores clínicamente validados para detectar el rechazo del trasplante de corazón.

La biopsia y la angiografía coronaria invasiva son ampliamente aceptadas como el estándar de oro para diagnosticar el rechazo agudo del injerto y el rechazo crónico (vasculopatía) en receptores de trasplante de corazón pediátricos y adultos, respectivamente. Sin embargo, las biopsias son invasivas y conllevan un riesgo significativo de complicaciones, ya que la mayoría de las biopsias endocárdicas se realizan en pacientes asintomáticos. Además, la evaluación histológica de las biopsias suele ser subjetiva. Debido a la falta de consenso, los protocolos de biopsia son específicos del centro y dependen de la experiencia y preferencia personal del equipo de trasplante. El protocolo de trasplante pediátrico de Helsinki se puede considerar como un centro de biopsia de alta intensidad. En el mejor de los casos, las biopsias de vigilancia de rutina pueden detectar episodios tardíos de rechazo moderado a grave en niños con una incidencia anual del 8 % al 10 % hasta 11 años después del trasplante. Sin embargo, no existe una correlación entre la intensidad de las biopsias y la incidencia de rechazo o mortalidad a los 4 años en la población pediátrica, lo que sugiere la necesidad de otras prácticas de seguimiento del rechazo.

Resonancia magnética cardíaca. Las técnicas avanzadas de imágenes multimodales, como la resonancia magnética (RM) cardíaca, pueden proporcionar una alternativa futura a las prácticas de monitoreo para niños y adultos después de un trasplante de corazón. Esto tiene el potencial de disminuir la frecuencia de biopsias y radiación, especialmente en pacientes de bajo riesgo. La resonancia magnética cardíaca puede evaluar los cambios miocárdicos a lo largo del tiempo después del trasplante. En pacientes trasplantados de corazón, la RM facilita la detección de rechazo agudo y crónico y permite monitorear la remodelación adversa gradual. La evaluación volumétrica de los ventrículos puede predecir de forma independiente las hospitalizaciones y la mortalidad. Los parámetros de resonancia magnética más investigados para detectar el rechazo agudo son los tiempos de relajación T2 (indica edema de miocardio) y T1 (indica fracción de volumen extracelular (ECV) y fibrosis). Además, la evaluación de la función ventricular izquierda global, el análisis de tensión miocárdica y el realce tardío de gadolinio (LGE) se han utilizado para la detección de cambios miocárdicos crónicos. A excepción de LGE y ECV, todos ellos se pueden medir de forma no invasiva sin necesidad de contraste de gadolinio.

Incluso los resultados de la biopsia pueden no predecir el rechazo. Un estudio retrospectivo de adultos encontró que el tiempo T2 de ≥56 ms tuvo un valor predictivo negativo del 97 % para detectar un grado de rechazo agudo > 2. Curiosamente, hasta el 80 % de los pacientes con una biopsia negativa simultánea pero con un tiempo de relajación T2 prolongado desarrollaron rechazo agudo en los próximos 30 días. El estudio sugirió que la medición del tiempo T2 puede ser igual o incluso superior a la biopsia. Sin embargo, el uso del tiempo de relajación T2 temprano después del trasplante es limitado, ya que puede estar elevado en los primeros 25 días después del trasplante, independientemente del estado de rechazo.

La RM con contraste y gadolinio puede proporcionar información adicional sobre los tiempos de relajación T2 y T1 y limitar aún más la necesidad de biopsias. Puede identificar áreas de inflamación miocárdica, cicatrización y fibrosis difusa, así como evaluar la perfusión miocárdica. La prevalencia del realce tardío con gadolinio aumenta con la gravedad del rechazo, mientras que el realce temprano con gadolinio refleja la expansión del espacio extracelular secundaria a necrosis y edema agudos. Tanto el edema miocárdico (identificado en imágenes ponderadas en T2) como el realce temprano del contraste miocárdico distinguen a los pacientes con rechazo de grado 2R de la International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) de aquellos con grados 1R y 0R. Además, se ha informado que el realce tardío en pacientes trasplantados evaluados en serie se asocia con eventos cardíacos adversos importantes y mortalidad. Un estudio reciente en 20 pacientes pediátricos con trasplante de corazón mostró que los marcadores de fibrosis derivados de resonancias magnéticas se correlacionan con la gravedad de la fibrosis en la biopsia. Aunque la fibrosis de reemplazo es irreversible, otras mediciones de MRI cambian con el tiempo. Por lo tanto, las imágenes en serie pueden proporcionar información no solo sobre la progresión de la enfermedad, sino también sobre la eficacia del tratamiento. Esto es particularmente relevante en el rechazo agudo donde la evaluación del edema miocárdico con mapeo T2 y expansión o fibrosis intersticial (mapeo T1) se puede lograr con y sin la administración de agentes de contraste y podría limitar fácilmente el número de biopsias.

Hipótesis

La resonancia magnética cardíaca no invasiva puede reemplazar los procedimientos de diagnóstico invasivos tradicionales para detectar el rechazo del aloinjerto en pacientes con trasplante cardíaco. Esta nueva estrategia de imagen reducirá el estrés y la radiación acumulados y guiará la toma de decisiones clínicas en estos pacientes gravemente enfermos.

Pacientes y métodos En este estudio prospectivo ciego, se recopilarán datos de resonancia magnética cardíaca sobre nuevos trasplantes de corazón durante los años 2020-2021 (N = 72, incluidos pacientes pediátricos y adultos). El recuento total estimado de biopsias invasivas en la población pediátrica es de 100-150/2 años de muestras, y el número de adultos será tres veces mayor (300-450/2 años). El riesgo del criterio principal de valoración de rechazo agudo/inmunoactivación es más alto durante los primeros cinco años después del trasplante. La inmunoactivación ocurre en el 18 % y el 10 % de las muestras tomadas <3 meses y >3 meses después del trasplante, respectivamente. Los hallazgos de inmunoactivación/rechazo de la resonancia magnética cardíaca se compararán a ciegas con el análisis histológico de la biopsia endocárdica invasiva realizada por un patólogo.

Cálculo del tamaño de la muestra (consulta estadística Tero Vahlberg, PhD): La sensibilidad clínicamente aceptable de la resonancia magnética cardíaca para detectar un rechazo agudo es del 80 %. Suponiendo un nivel alfa de 0,05, un error marginal (precisión) del 10 % para la sensibilidad y una prevalencia del 15 % para el rechazo, el tamaño de muestra total necesario es de 410 muestras. Para una especificidad del 80 % para la resonancia magnética cardíaca usando las mismas suposiciones, el tamaño de muestra total requerido es de 72 pacientes.

El tamaño de muestra requerido es de 410 biopsias y el tiempo estimado necesario para la recolección de datos es de dos años. Entonces, los datos tienen el poder suficiente para responder a la pregunta: si la resonancia magnética se puede usar como una herramienta de diagnóstico no invasiva para la detección del rechazo agudo como tal o si se puede usar como una herramienta de detección no invasiva de primera línea para detectar a aquellos que necesitan un estudio invasivo más detallado. Se utilizarán las mediciones de resonancia magnética publicadas en adultos para la detección de rechazo o inflamación miocárdica. La detección del punto final secundario de vasculopatía/rechazo crónico se estudiará de manera similar al rechazo agudo. Se realizarán estudios de resonancia magnética cardíaca centrados en los hallazgos de vasculopatía durante las visitas de seguimiento anuales (dos veces durante el período de estudio/por pacientes, total n = 200). El fenotipo de la resonancia magnética se comparará con los hallazgos de la angiografía invasiva. Las mediciones ecocardiográficas avanzadas se utilizarán además para estudios ecocardiográficos clínicos realizados en paralelo con los estudios de resonancia magnética cardíaca. La metodología ecocardiográfica avanzada se basa en los últimos 20 años de investigación del grupo. En breve, los métodos que se utilizarán para los estudios de resonancia magnética funcional son los mismos que se utilizan en la modalidad de eco.

Aspectos éticos Los estudios están diseñados para cumplir con la Declaración de Helsinki y las Convenciones del Consejo de Europa sobre derechos humanos. Los resultados se revisan y publican de forma anónima. Todos los estudios clínicos cumplen los requisitos éticos generales para los estudios clínicos. Los investigadores han obtenido los siguientes permisos éticos del comité ético de HUS.

Importancia clínica del estudio Nuestro proyecto es realista y oportuno. Este proyecto tiene como objetivo promover estrategias de diagnóstico no invasivas para reemplazar los procedimientos invasivos tradicionales que reducen el estrés acumulado y la radiación en este grupo de pacientes con trasplante de corazón gravemente enfermos. Esto será posible mediante la creación de una cantidad sustancial de datos de investigación no invasivos sobre los mecanismos miocárdicos después del trasplante. Los investigadores reconocen que este proyecto es ambicioso. Nuestro grupo de investigación interdisciplinario tiene una vasta experiencia de trabajo con los métodos propuestos que facilitan el éxito de este proyecto. Los resultados de nuestro estudio sentarán las bases de nuevos protocolos para optimizar el tratamiento y los resultados de estos pacientes. Los métodos que utilizan los investigadores están validados y los estudios están bien diseñados. Los investigadores están convencidos de que los resultados del estudio mejorarán en gran medida la atención clínica de estos pacientes. Como la resonancia magnética es menos costosa que los procedimientos invasivos, este enfoque reducirá los costos de atención médica a largo plazo.