Hjerte MR og hjerte allograft avvisning

Bakgrunn Hjertetransplantasjon er en behandling for utvalgte pasienter med hjertesvikt i sluttstadiet. Forbedringer i immunsuppressive terapier og pasientbehandling har økt forventet levealder for hjertetransplanterte pasienter. Ettårsoverlevelsen er 90 % og 80 %, med henholdsvis 65 % og 49 % av pediatriske og voksne pasienter som overlever 8 - 15 år etter transplantasjon i Finland. Til tross for denne suksessen er avvisning fortsatt "akilleshælen" for hjertetransplantasjon. Tidlig påvisning av akutt avstøtning og kardial allograft vaskulopati (kronisk avstøtning) er avgjørende for å unngå tap av graft. I motsetning til ved nyre- og levertransplantasjon, er det ingen klinisk validerte biomarkører for å oppdage hjertetransplantasjonsavvisning.

Biopsi og invasiv koronar angiografi er allment akseptert som gullstandarden for diagnostisering av akutt graftavstøtning og kronisk avstøtning (vaskulopati) hos henholdsvis pediatriske og voksne hjertetransplanterte. Imidlertid er biopsier invasive, og de har en betydelig risiko for komplikasjoner når det gjelder at flertallet av endokardiale biopsier utføres hos asymptomatiske pasienter. I tillegg er den histologiske vurderingen av biopsier ofte subjektiv. På grunn av mangel på konsensus, er biopsiprotokoller senterspesifikke og avhenger av transplantasjonsteamets erfaring og personlige preferanser. Helsinki pediatrisk transplantasjonsprotokoll kan betraktes som biopsisenter med høy intensitet. I beste fall kan de rutinemessige overvåkingsbiopsiene oppdage sene episoder med moderat til alvorlig avstøtning hos barn med 8 % - 10 % årlig forekomst opp til 11 år etter transplantasjon. Det er imidlertid ingen korrelasjon mellom intensiteten av biopsier og forekomsten av avvisning eller 4-års dødelighet i den pediatriske populasjonen, noe som tyder på behovet for annen overvåkingspraksis for avvisning.

Hjerte MR. Avanserte multimodalitetsavbildningsteknikker, slik som hjertemagnetisk resonansavbildning (MRI), kan gi et fremtidig alternativ til overvåkingspraksis for barn og voksne etter hjertetransplantasjon. Dette har potensial til å redusere frekvensen av biopsier og stråling, spesielt hos lavrisikopasienter. Hjerte-MR kan vurdere myokardendringer over tid etter transplantasjon. Hos hjertetransplanterte pasienter letter MR oppdagelsen av akutt og kronisk avstøtning og tillater overvåking av gradvis uønsket remodellering. Volumetrisk vurdering av ventriklene kan videre uavhengig forutsi sykehusinnleggelser og dødelighet. De mest undersøkte MR-parametrene for å oppdage akutt avstøtning er T2 (indikerer myokardødem) og T1-relaksasjonstider (indikerer ekstracellulær volumfraksjon (ECV) og fibrose). Videre har vurdering av global venstre ventrikkelfunksjon, myokardbelastningsanalyse samt sen gadoliniumforsterkning (LGE) blitt brukt for påvisning av kroniske myokardforandringer. Bortsett fra LGE og ECV, kan alle måles ikke-invasivt uten behov for gadoliniumkontrast.

Selv biopsiresultater kan ikke forutsi avvisning. En retrospektiv studie av voksne fant at T2-tid på ≥56 ms hadde en negativ prediktiv verdi på 97 % for å oppdage akutt avstøtningsgrad > 2. Interessant nok utviklet opptil 80 % av pasientene med en samtidig negativ biopsi, men forlenget T2-avslapningstid, akutt avstøtning i de neste 30 dagene. Studien antydet at T2-tidsmåling kan være lik, eller til og med bedre enn biopsi. Bruken av T2-relaksasjonstid tidlig etter transplantasjon er imidlertid begrenset, da den kan være forhøyet de første 25 dagene etter transplantasjonen uavhengig av avstødningsstatus.

Kontrastforsterket MR med gadolinium kan gi tilleggsinformasjon til T2- og T1-avspenningstider og ytterligere begrense behovet for biopsier. Den kan identifisere områder med myokardbetennelse, arrdannelse og diffus fibrose, samt vurdere myokardperfusjon. Forekomsten av sen forsterkning av gadolinium øker med alvorlighetsgraden av avvisning, mens tidlig forsterkning av gadolinium gjenspeiler ekspansjon av ekstracellulær plass sekundært til akutt nekrose og ødem. Både myokardødem (identifisert på T2-vektet bildediagnostikk) og tidlig myokardkontrastforsterkning skiller pasienter med International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) grad 2R avvisning fra de med grad 1R og 0R. Videre har det blitt rapportert at sen forbedring hos serielt vurderte transplanterte pasienter er assosiert med alvorlige uønskede hjertehendelser og dødelighet. En fersk studie hos 20 pediatriske hjertetransplanterte pasienter viste at MR-avledede fibrosemarkører korrelerer med alvorlighetsgraden av fibrose på biopsi. Selv om erstatningsfibrose er irreversibel, endres andre MR-målinger over tid. Derfor kan seriell avbildning gi innsikt ikke bare i sykdomsprogresjon, men også om effektiviteten av behandlingen. Dette er spesielt relevant ved akutt avstøtning der evaluering av myokardødem med T2-kartlegging og interstitiell ekspansjon eller fibrose (T1-kartlegging) kan utføres med og uten administrering av kontrastmidler og lett kan begrense antall biopsier.

Hypotese

Ikke-invasiv hjerte-MR-avbildning kan erstatte tradisjonelle invasive diagnostiske prosedyrer for å oppdage allograftavstøtning hos hjertetransplanterte pasienter. Denne nye avbildningsstrategien vil redusere kumulativ stress og stråling og vil veilede kliniske beslutninger hos disse alvorlig syke pasientene.

Pasienter og metoder I denne prospektive blindede studien vil hjerte-MR-data om nye hjertetransplantasjoner samles inn i årene 2020-2021 (N = 72, inkludert pediatriske og voksne pasienter). Estimert totalt antall invasive biopsier i den pediatriske populasjonen er 100-150/2y prøver, og voksentallene vil være tre ganger høyere (300-450/2y). Risikoen for det primære endepunktet akutt avstøtning/immunoaktivering er høyest i løpet av de første fem årene etter transplantasjon. Immunaktiveringen skjer i 18 % og 10 % av prøvene tatt henholdsvis <3 måneder og > 3 måneder etter transplantasjon. Hjerte-MR-immunoaktivering/-avstøtingsfunn vil bli blindt sammenlignet med histologisk analyse av invasiv endokardbiopsi utført av én patolog.

Beregning av prøvestørrelse (statistisk konsultasjon Tero Vahlberg, PhD): Klinisk akseptabel sensitivitet for hjerte-MR for å oppdage en akutt avstøtning er 80 %. Forutsatt et alfanivå på 0,05, marginal feil (presisjon) på 10 % for sensitivitet og 15 % prevalens for avvisning, er den nødvendige totale prøvestørrelsen 410 prøver. For spesifisitet på 80 % for hjerte-MR ved bruk av de samme forutsetningene, er den nødvendige totale prøvestørrelsen 72 pasienter.

Nødvendig prøvestørrelse er 410 biopsier og beregnet tid nødvendig for datainnsamling er to år. Dataene har da nok kraft til å svare på spørsmålet - om MR kan brukes som et ikke-invasivt diagnostisk verktøy for påvisning av akutt avstøtning som sådan eller om det kan brukes som et ikke-invasivt screeningverktøy for knyttnevelinje for å oppdage de som trenger mer detaljerte invasive studier. MR-målinger publisert hos voksne for påvisning av avstøtning eller myokardbetennelse vil bli brukt. Påvisningen av det sekundære endepunktet av vaskulopati/kronisk avstøtning vil bli studert på samme måte som akutt avstøtning. Hjerte-MR-studier med fokus på vaskulopatifunnene vil bli utført under de årlige oppfølgingsbesøkene (to ganger i løpet av studieperioden/per pasient, totalt n= 200). MR-fenotypen vil bli sammenlignet med funn av invasiv angiografi. Avanserte ekkokardiografiske målinger vil bli videre brukt til kliniske, ekkokardiografiske studier utført parallelt med hjerte-MR-studiene. Den avanserte ekkokardiografiske metodikken er basert på de siste 20 års forskning fra gruppe. Kort sagt er metodene som skal brukes for funksjonelle MR-studier de samme som brukes i ekkomodalitet.

Etiske aspekter Studiene er utformet for å være i samsvar med Helsingfors-erklæringen og Europarådets konvensjoner om menneskerettigheter. Resultatene gjennomgås og publiseres anonymt. Alle kliniske studier oppfyller de generelle etiske kravene for kliniske studier. Etterforskerne har innhentet følgende etiske tillatelser fra HUS etisk komité.

Studiens kliniske betydning Prosjektet vårt er realistisk og tidsriktig. Dette prosjektet har som mål å fremme ikke-invasive diagnostiske strategier for å erstatte tradisjonelle invasive prosedyrer som reduserer kumulativt stress og stråling hos denne gruppen av alvorlig syke hjertetransplantasjonspasienter. Dette vil være mulig ved å lage en betydelig mengde ikke-invasiv forskningsdata om myokardmekanismene etter transplantasjon. Etterforskerne erkjenner at dette prosjektet er ambisiøst. Vår tverrfaglige forskergruppe har lang erfaring med å arbeide med de foreslåtte metodene for å lette suksessen til dette prosjektet. Våre studieresultater vil bygge grunnlaget for nye protokoller for å optimalisere behandlingen og resultatet til disse pasientene. Metodene etterforskerne bruker er validerte, og studiene er godt utformet. Etterforskerne er overbevist om at resultatene av studien i stor grad vil forbedre den kliniske behandlingen av disse pasientene. Siden MR-avbildning er rimeligere enn invasive prosedyrer, vil denne tilnærmingen resultere i reduserte helsekostnader på lang sikt.