Ressonância magnética cardíaca e rejeição de aloenxerto cardíaco

Antecedentes O transplante cardíaco é um tratamento para pacientes selecionados com insuficiência cardíaca terminal. As melhorias nas terapias imunossupressoras e no manejo do paciente aumentaram a expectativa de vida dos pacientes transplantados cardíacos. A sobrevida em um ano é de 90% e 80%, com 65% e 49% dos pacientes pediátricos e adultos sobrevivendo 8 a 15 anos após o transplante na Finlândia, respectivamente. Apesar desse sucesso, a rejeição continua sendo o "calcanhar de Aquiles" do transplante cardíaco. A detecção precoce da rejeição aguda e da vasculopatia do aloenxerto cardíaco (rejeição crônica) é fundamental para evitar a perda do enxerto. Ao contrário do transplante de rim e fígado, não há biomarcadores clinicamente validados para detectar a rejeição do transplante de coração.

A biópsia e a angiografia coronária invasiva são amplamente aceitas como padrão-ouro para o diagnóstico de rejeição aguda do enxerto e rejeição crônica (vasculopatia) em receptores de transplante cardíaco pediátricos e adultos, respectivamente. No entanto, as biópsias são invasivas e apresentam um risco significativo de complicações, visto que a maioria das biópsias endocárdicas é realizada em pacientes assintomáticos. Além disso, a avaliação histológica das biópsias costuma ser subjetiva. Devido à falta de consenso, os protocolos de biópsia são específicos do centro e dependem da experiência e preferência pessoal da equipe de transplante. O protocolo de transplante pediátrico de Helsinque pode ser considerado um centro de biópsia de alta intensidade. Na melhor das hipóteses, as biópsias de vigilância de rotina podem detectar episódios tardios de rejeição moderada a grave em crianças com uma incidência anual de 8% a 10% até 11 anos após o transplante. No entanto, não há correlação entre a intensidade das biópsias e a incidência de rejeição ou mortalidade em 4 anos na população pediátrica, sugerindo a necessidade de outras práticas de monitoramento de rejeição.

ressonância magnética cardíaca. Técnicas avançadas de imagem multimodal, como ressonância magnética cardíaca (MRI), podem fornecer uma alternativa futura para as práticas de monitoramento de crianças e adultos após o transplante cardíaco. Isso tem o potencial de diminuir a frequência de biópsias e radiação, especialmente em pacientes de baixo risco. A ressonância magnética cardíaca pode avaliar as alterações miocárdicas ao longo do tempo após o transplante. Em pacientes com transplante cardíaco, a RM facilita a detecção de rejeição aguda e crônica e permite o monitoramento do remodelamento adverso gradual. A avaliação volumétrica dos ventrículos pode prever hospitalizações e mortalidade de forma independente. Os parâmetros de ressonância magnética mais amplamente investigados para detecção de rejeição aguda são os tempos de relaxamento T2 (indica edema miocárdico) e T1 (indica fração de volume extracelular (VEC) e fibrose). Além disso, a avaliação da função global do ventrículo esquerdo, a análise da tensão miocárdica, bem como o realce tardio do gadolínio (LGE) têm sido usados ​​para detecção de alterações miocárdicas crônicas. Exceto para LGE e ECV, todos eles podem ser medidos de forma não invasiva sem a necessidade de contraste de gadolínio.

Mesmo os resultados da biópsia podem falhar em prever a rejeição. Um estudo retrospectivo de adultos descobriu que o tempo T2 de ≥56 ms teve um valor preditivo negativo de 97% para detectar rejeição aguda grau > 2. Curiosamente, até 80% dos pacientes com biópsia negativa simultânea, mas tempo de relaxamento T2 prolongado desenvolveram rejeição aguda em os próximos 30 dias. O estudo sugeriu que a medida do tempo T2 pode ser igual ou até superior à biópsia. No entanto, o uso do tempo de relaxamento T2 logo após o transplante é limitado, pois pode estar elevado nos primeiros 25 dias após o transplante, independentemente do estado de rejeição.

A RM com contraste com gadolínio pode fornecer informações adicionais sobre os tempos de relaxamento T2 e T1 e limitar ainda mais a necessidade de biópsias. Pode identificar áreas de inflamação miocárdica, cicatrização e fibrose difusa, bem como avaliar a perfusão miocárdica. A prevalência de realce tardio pelo gadolínio aumenta com a gravidade da rejeição, enquanto o realce precoce pelo gadolínio reflete a expansão do espaço extracelular secundária à necrose aguda e edema. Tanto o edema miocárdico (identificado na imagem ponderada em T2) quanto o realce precoce do contraste miocárdico distinguem os pacientes com rejeição grau 2R da International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) daqueles com graus 1R e 0R. Além disso, foi relatado que o realce tardio em pacientes transplantados avaliados em série está associado a eventos cardíacos adversos importantes e mortalidade. Um estudo recente em 20 pacientes pediátricos com transplante cardíaco mostrou que os marcadores de fibrose derivados da ressonância magnética se correlacionam com a gravidade da fibrose na biópsia. Embora a fibrose de substituição seja irreversível, outras medidas de ressonância magnética mudam com o tempo. Portanto, imagens em série podem fornecer informações não apenas sobre a progressão da doença, mas também sobre a eficácia do tratamento. Isso é particularmente relevante na rejeição aguda, onde a avaliação do edema miocárdico com mapeamento T2 e expansão intersticial ou fibrose (mapeamento T1) pode ser realizada com e sem a administração de agentes de contraste e pode facilmente limitar o número de biópsias.

Hipótese

A ressonância magnética cardíaca não invasiva pode substituir os procedimentos diagnósticos invasivos tradicionais na detecção de rejeição de aloenxerto em pacientes com transplante cardíaco. Esta nova estratégia de imagem reduzirá o estresse cumulativo e a radiação e orientará a tomada de decisões clínicas nesses pacientes gravemente enfermos.

Pacientes e métodos Neste estudo prospectivo cego, dados de ressonância magnética cardíaca em novos transplantes cardíacos serão coletados durante os anos 2020-2021 (N = 72, incluindo pacientes pediátricos e adultos). A contagem total estimada de biópsias invasivas na população pediátrica é de 100-150 amostras/2 anos, e o número de adultos será três vezes maior (300-450/2 anos). O risco do desfecho primário de rejeição aguda/imunoativação é maior durante os primeiros cinco anos após o transplante. A imunoativação ocorre em 18 % e 10 % das amostras coletadas <3 meses e > 3 meses após o transplante, respectivamente. Os achados de imunoativação/rejeição da RM cardíaca serão comparados às cegas com a análise histológica da biópsia endocárdica invasiva realizada por um patologista.

Cálculo do tamanho da amostra (consulta estatística Tero Vahlberg, PhD): A sensibilidade clinicamente aceitável para ressonância magnética cardíaca para detectar uma rejeição aguda é de 80%. Assumindo um nível alfa de 0,05, erro marginal (precisão) de 10% para sensibilidade e prevalência de 15% para rejeição, o tamanho amostral total necessário é de 410 amostras. Para especificidade de 80% para ressonância magnética cardíaca usando as mesmas suposições, o tamanho total da amostra necessário é de 72 pacientes.

O tamanho da amostra necessária é de 410 biópsias e o tempo estimado necessário para a coleta de dados é de dois anos. Os dados têm poder suficiente para responder à pergunta - se a ressonância magnética pode ser usada como uma ferramenta de diagnóstico não invasiva para detecção de rejeição aguda como tal ou se pode ser usada como uma ferramenta de triagem não invasiva de primeira linha para detectar aqueles que precisam de um estudo invasivo mais detalhado. Serão utilizadas medidas de ressonância magnética publicadas em adultos para a detecção de rejeição ou inflamação miocárdica. A detecção do desfecho secundário de vasculopatia/rejeição crônica será estudada de forma semelhante à rejeição aguda. Estudos de ressonância magnética cardíaca com foco nos achados de vasculopatia serão realizados durante as visitas anuais de acompanhamento (duas vezes durante o período do estudo/por pacientes, total n = 200). O fenótipo da RM será comparado com os achados da angiografia invasiva. Medições ecocardiográficas avançadas serão usadas posteriormente para estudos ecocardiográficos clínicos feitos em paralelo com os estudos de ressonância magnética cardíaca. A metodologia ecocardiográfica avançada é baseada nos últimos 20 anos de pesquisa do grupo. Resumidamente, os métodos a serem utilizados para estudos funcionais de RM são os mesmos utilizados na modalidade eco.

Aspectos éticos Os estudos são elaborados de acordo com a Declaração de Helsinque e as Convenções do Conselho da Europa sobre direitos humanos. Os resultados são analisados ​​e publicados anonimamente. Todos os estudos clínicos cumprem os requisitos éticos gerais para estudos clínicos. Os investigadores obtiveram as seguintes autorizações éticas do comitê de ética do HUS.

Importância clínica do estudo Nosso projeto é realista e oportuno. Este projeto visa promover estratégias diagnósticas não invasivas para substituir os procedimentos invasivos tradicionais, reduzindo o estresse cumulativo e a radiação neste grupo de pacientes transplantados cardíacos gravemente enfermos. Isso será possível com a criação de uma quantidade substancial de dados de pesquisa não invasiva sobre os mecanismos do miocárdio após o transplante. Os investigadores reconhecem que este projeto é ambicioso. Nosso grupo de pesquisa interdisciplinar tem vasta experiência em trabalhar com os métodos propostos facilitando o sucesso deste projeto. Os resultados do nosso estudo construirão as bases para novos protocolos para otimizar o manejo e o resultado desses pacientes. Os métodos que os investigadores usam são validados e os estudos são bem desenhados. Os investigadores estão convencidos de que os resultados do estudo melhorarão amplamente o atendimento clínico desses pacientes. Como a imagem de ressonância magnética é menos dispendiosa do que os procedimentos invasivos, essa abordagem resultará em redução dos custos de saúde a longo prazo.