MRI serca i odrzucenie alloprzeszczepu serca

Wstęp Przeszczep serca jest metodą leczenia wybranych pacjentów ze schyłkową niewydolnością serca. Ulepszenia w terapiach immunosupresyjnych i leczeniu pacjentów wydłużyły oczekiwaną długość życia pacjentów po przeszczepie serca. Roczne przeżycia wynoszą 90% i 80%, przy czym odpowiednio 65% i 49% pacjentów pediatrycznych i dorosłych przeżywa 8–15 lat po przeszczepie w Finlandii. Pomimo tego sukcesu odrzucenie pozostaje „piętą achillesową” przeszczepu serca. Wczesne wykrycie ostrego odrzucenia i waskulopatii alloprzeszczepu serca (przewlekłe odrzucenie) ma zasadnicze znaczenie dla uniknięcia utraty przeszczepu. W przeciwieństwie do przeszczepów nerki i wątroby, nie ma klinicznie zwalidowanych biomarkerów do wykrywania odrzucenia przeszczepu serca.

Biopsja i inwazyjna angiografia wieńcowa są powszechnie akceptowane jako złoty standard w diagnostyce ostrego odrzucania przeszczepu i przewlekłego odrzucania (waskulopatii) odpowiednio u dzieci i dorosłych biorców przeszczepu serca. Jednak biopsje są inwazyjne i niosą ze sobą znaczne ryzyko powikłań, ponieważ większość biopsji wsierdzia wykonuje się u pacjentów bezobjawowych. Ponadto ocena histologiczna biopsji jest często subiektywna. Ze względu na brak konsensusu, protokoły biopsji są specyficzne dla ośrodka i zależą od doświadczenia i osobistych preferencji zespołu transplantacyjnego. Protokół transplantacji dzieci w Helsinkach można uznać za centrum biopsji o wysokiej intensywności. W najlepszym przypadku rutynowe biopsje kontrolne mogą wykryć późne epizody odrzucenia od umiarkowanego do ciężkiego u dzieci z częstością 8% - 10% rocznie do 11 lat po przeszczepie. Jednak nie ma korelacji między intensywnością biopsji a częstością odrzucania lub 4-letnią śmiertelnością w populacji pediatrycznej, co sugeruje potrzebę innych praktyk monitorowania odrzucania.

MRI serca. Zaawansowane multimodalne techniki obrazowania, takie jak rezonans magnetyczny serca (MRI), mogą stanowić w przyszłości alternatywę dla praktyk monitorowania dzieci i dorosłych po przeszczepie serca. Może to potencjalnie zmniejszyć częstotliwość biopsji i radioterapii, zwłaszcza u pacjentów niskiego ryzyka. MRI serca może ocenić zmiany w mięśniu sercowym w czasie po przeszczepie. U pacjentów po przeszczepieniu serca MRI ułatwia wykrycie ostrego i przewlekłego odrzucenia przeszczepu oraz umożliwia monitorowanie stopniowej niekorzystnej przebudowy. Objętościowa ocena komór może dodatkowo niezależnie przewidywać hospitalizacje i śmiertelność. Najszerzej badanymi parametrami MRI do wykrywania ostrego odrzucenia są czasy relaksacji T2 (wskazuje na obrzęk mięśnia sercowego) i T1 (wskazuje frakcję objętości zewnątrzkomórkowej (ECV) i zwłóknienie). Ponadto do wykrywania przewlekłych zmian w mięśniu sercowym wykorzystano ocenę globalnej funkcji lewej komory, analizę odkształcenia mięśnia sercowego oraz późne wzmocnienie po gadolinie (LGE). Z wyjątkiem LGE i ECV, wszystkie z nich można mierzyć nieinwazyjnie, bez konieczności stosowania środka kontrastowego zawierającego gadolin.

Nawet wyniki biopsji mogą nie przewidywać odrzucenia. Retrospektywne badanie dorosłych wykazało, że czas T2 ≥56 ms miał 97% ujemną wartość predykcyjną dla wykrycia ostrego odrzucania stopnia >2. następne 30 dni. Badanie sugeruje, że pomiar czasu T2 może być równy, a nawet lepszy od biopsji. Jednak wykorzystanie czasu relaksacji T2 we wczesnym okresie po transplantacji jest ograniczone, ponieważ może być podwyższone w ciągu pierwszych 25 dni po transplantacji, niezależnie od statusu odrzucenia.

MRI ze wzmocnieniem kontrastowym z użyciem gadolinu może dostarczyć dodatkowych informacji na temat czasów relaksacji T2 i T1 oraz dodatkowo ograniczyć potrzebę wykonywania biopsji. Może identyfikować obszary zapalenia mięśnia sercowego, blizny i rozlane zwłóknienie, a także oceniać perfuzję mięśnia sercowego. Częstość późnego wzmocnienia gadolinem wzrasta wraz z ciężkością odrzucenia, podczas gdy wczesne wzmocnienie gadolinem odzwierciedla ekspansję przestrzeni pozakomórkowej wtórną do ostrej martwicy i obrzęku. Zarówno obrzęk mięśnia sercowego (stwierdzony w obrazowaniu T2-zależnym), jak i wczesne wzmocnienie kontrastowe mięśnia sercowego odróżniają pacjentów z odrzuceniem stopnia 2R Międzynarodowego Towarzystwa Transplantacji Serca i Płuc (ang. International Society for Heart and Lung Transplantation, ISHLT) od pacjentów z stopniem 1R i 0R. Ponadto doniesiono, że późne wzmocnienie u seryjnie ocenianych pacjentów po przeszczepie jest związane z poważnymi niepożądanymi zdarzeniami sercowymi i śmiertelnością. Niedawne badanie przeprowadzone na 20 pediatrycznych pacjentach po przeszczepie serca wykazało, że markery zwłóknienia pochodzące z MRI korelują z ciężkością zwłóknienia w biopsji. Chociaż zastępcze zwłóknienie jest nieodwracalne, inne pomiary MRI zmieniają się w czasie. Dlatego seryjne obrazowanie może zapewnić wgląd nie tylko w postęp choroby, ale także w skuteczność leczenia. Jest to szczególnie istotne w ostrym odrzucaniu, gdzie ocenę obrzęku mięśnia sercowego za pomocą mapowania T2 i ekspansji śródmiąższowej lub zwłóknienia (mapowanie T1) można przeprowadzić z podaniem środków kontrastowych i bez nich, co może z łatwością ograniczyć liczbę biopsji.

Hipoteza

Nieinwazyjne obrazowanie MRI serca może zastąpić tradycyjne inwazyjne procedury diagnostyczne w wykrywaniu odrzucenia alloprzeszczepu u pacjentów po przeszczepie serca. Ta nowatorska strategia obrazowania zmniejszy skumulowany stres i promieniowanie oraz pokieruje podejmowaniem decyzji klinicznych u tych ciężko chorych pacjentów.

Pacjenci i metody W tym prospektywnym, zaślepionym badaniu, dane MRI serca dotyczące nowych przeszczepów serca zostaną zebrane w latach 2020-2021 (N = 72, w tym pacjenci pediatryczni i dorośli). Szacunkowa całkowita liczba biopsji inwazyjnych w populacji pediatrycznej wynosi 100-150/2r., a u dorosłych będzie trzykrotnie wyższa (300-450/2r.). Ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim jest ostre odrzucenie/immunoaktywacja, jest największe w ciągu pierwszych pięciu lat po transplantacji. Immunoaktywacja występuje w 18% i 10% próbek pobranych odpowiednio <3 miesiące i >3 miesiące po przeszczepie. Wyniki immunoaktywacji/odrzucenia serca w badaniu MRI zostaną porównane na ślepo z analizą histologiczną inwazyjnej biopsji wsierdzia wykonanej przez jednego patologa.

Obliczenie wielkości próby (konsultacja statystyczna dr Tero Vahlberg): Klinicznie akceptowalna czułość rezonansu magnetycznego serca w celu wykrycia ostrego odrzucenia wynosi 80%. Zakładając poziom alfa równy 0,05, błąd krańcowy (precyzja) wynoszący 10% dla czułości i 15% rozpowszechnienia dla odrzucenia, wymagana całkowita wielkość próby wynosi 410 próbek. Dla swoistości 80% dla rezonansu magnetycznego serca przy tych samych założeniach wymagana całkowita wielkość próby wynosi 72 pacjentów.

Wymagana wielkość próbki to 410 biopsji, a szacowany czas potrzebny na zebranie danych to dwa lata. Dane mają wtedy wystarczającą moc, aby odpowiedzieć na pytanie - czy MRI może być używane jako nieinwazyjne narzędzie diagnostyczne do wykrywania ostrego odrzucenia jako takiego, czy też może być używane jako nieinwazyjne narzędzie przesiewowe do wykrywania osób wymagających bardziej szczegółowych badań inwazyjnych. Wykorzystane zostaną wyniki pomiarów MRI opublikowanych u dorosłych w celu wykrycia odrzucenia lub zapalenia mięśnia sercowego. Wykrywanie drugorzędowego punktu końcowego, jakim jest waskulopatia/przewlekłe odrzucanie, będzie badane podobnie do ostrego odrzucania. Badania MRI serca koncentrujące się na wynikach waskulopatii będą przeprowadzane podczas corocznych wizyt kontrolnych (dwa razy w okresie badania/na pacjenta, łącznie n=200). Fenotyp MRI zostanie porównany z wynikami inwazyjnej angiografii. Zaawansowane pomiary echokardiograficzne będą dalej wykorzystywane w klinicznych badaniach echokardiograficznych wykonywanych równolegle z badaniami MRI serca. Zaawansowana metodologia echokardiograficzna opiera się na ostatnich 20 latach badań grupy. Krótko mówiąc, metody stosowane w funkcjonalnych badaniach MRI są takie same, jak stosowane w trybie echa.

Aspekty etyczne Studia są zaprojektowane zgodnie z Deklaracją Helsińską i Konwencjami Rady Europy dotyczącymi praw człowieka. Wyniki są weryfikowane i publikowane anonimowo. Wszystkie badania kliniczne spełniają ogólne wymogi etyczne dotyczące badań klinicznych. Badacze uzyskali następujące zezwolenia etyczne od komisji etycznej HUS.

Znaczenie kliniczne badania Nasz projekt jest realistyczny i terminowy. Projekt ten ma na celu promowanie nieinwazyjnych strategii diagnostycznych, które zastąpią tradycyjne procedury inwazyjne, zmniejszając skumulowany stres i promieniowanie w tej grupie ciężko chorych pacjentów po przeszczepie serca. Będzie to możliwe dzięki stworzeniu znacznej ilości nieinwazyjnych danych badawczych dotyczących mechanizmów mięśnia sercowego po przeszczepie. Śledczy przyznają, że projekt jest ambitny. Nasza interdyscyplinarna grupa badawcza ma ogromne doświadczenie w pracy z proponowanymi metodami ułatwiającymi powodzenie tego projektu. Wyniki naszych badań stworzą podstawy dla nowych protokołów w celu optymalizacji leczenia i wyników tych pacjentów. Metody stosowane przez badaczy są zwalidowane, a badania dobrze zaprojektowane. Badacze są przekonani, że wyniki badania w dużej mierze poprawią opiekę kliniczną nad tymi pacjentami. Ponieważ obrazowanie MRI jest tańsze niż procedury inwazyjne, podejście to w dłuższej perspektywie spowoduje zmniejszenie kosztów opieki zdrowotnej.