Hjerte MR og hjerte allograft afstødning

Baggrund Hjertetransplantation er en behandling til udvalgte patienter med hjertesvigt i slutstadiet. Forbedringer i immunsuppressive terapier og patientbehandling har øget den forventede levetid for hjertetransplanterede patienter. Et-års overlevelse er 90 % og 80 %, hvor 65 % og 49 % af pædiatriske og voksne patienter overlever henholdsvis 8 - 15 år efter transplantation i Finland. På trods af denne succes forbliver afvisning "akilleshælen" for hjertetransplantation. Den tidlige påvisning af akut afstødning og kardial allograft vaskulopati (kronisk afstødning) er altafgørende for at undgå tab af graft. I modsætning til nyre- og levertransplantationer er der ingen klinisk validerede biomarkører til at påvise hjertetransplantationsafstødning.

Biopsi og invasiv koronar angiografi er bredt accepteret som guldstandarden for diagnosticering af akut transplantatafstødning og kronisk afstødning (vaskulopati) hos henholdsvis pædiatriske og voksne hjertetransplanterede modtagere. Biopsier er imidlertid invasive, og de medfører en betydelig risiko for komplikationer i forhold til, at størstedelen af ​​endokardiebiopsier udføres hos asymptomatiske patienter. Derudover er den histologiske vurdering af biopsier ofte subjektiv. På grund af manglen på konsensus er biopsiprotokoller centerspecifikke og afhænger af transplantationsteamets erfaring og personlige præference. Helsinki pædiatrisk transplantationsprotokol kan betragtes som biopsicenter med høj intensitet. I bedste fald kan de rutinemæssige overvågningsbiopsier detektere sene episoder med moderat til svær afstødning hos børn med en årlig forekomst på 8 % - 10 % op til 11 år efter transplantation. Der er dog ingen sammenhæng mellem intensiteten af ​​biopsier og forekomsten af ​​afstødning eller 4-års dødelighed i den pædiatriske population, hvilket tyder på behovet for anden monitoreringspraksis for afstødning.

Hjerte MR. Avancerede multimodalitetsbilleddannelsesteknikker, såsom cardiac magnetic resonance imaging (MRI), kan være et fremtidigt alternativ til monitoreringspraksis for børn og voksne efter hjertetransplantation. Dette har potentiale til at reducere hyppigheden af ​​biopsier og stråling, især hos lavrisikopatienter. Hjerte-MR kan vurdere myokardieændringer over tid efter transplantation. Hos hjertetransplanterede patienter letter MR påvisningen af ​​akut og kronisk afstødning og muliggør overvågning af gradvis uønsket ombygning. Volumetrisk vurdering af ventriklerne kan yderligere uafhængigt forudsige indlæggelser og dødelighed. De mest undersøgte MR-parametre til påvisning af akut afstødning er T2 (indikerer myokardieødem) og T1-relaksationstider (indikerer ekstracellulær volumenfraktion (ECV) og fibrose). Endvidere er vurderingen af ​​global venstre ventrikelfunktion, myokardiestammeanalyse samt sen gadoliniumforstærkning (LGE) blevet brugt til påvisning af kroniske myokardieforandringer. Bortset fra LGE og ECV kan de alle måles non-invasivt uden behov for gadoliniumkontrast.

Selv biopsiresultater kan ikke forudsige afvisning. En retrospektiv undersøgelse af voksne fandt, at T2-tid på ≥56 ms havde en 97 % negativ prædiktiv værdi for påvisning af akut afstødningsgrad > 2. Interessant nok udviklede op til 80 % af patienterne med en samtidig negativ biopsi, men forlænget T2-afslapningstid, akut afstødning i de næste 30 dage. Undersøgelsen antydede, at T2-tidsmåling kan være lig med eller endda bedre end biopsi. Brugen af ​​T2-relaksationstid tidligt efter transplantation er dog begrænset, da den kan være forhøjet i de første 25 dage efter transplantationen uanset afstødningsstatus.

Kontrastforstærket MR med gadolinium kan give yderligere information til T2 og T1 afslapningstider og yderligere begrænse behovet for biopsier. Det kan identificere områder med myokardiebetændelse, ardannelse og diffus fibrose, samt vurdere myokardieperfusion. Forekomsten af ​​sen gadoliniumforstærkning stiger med sværhedsgraden af ​​afstødning, hvorimod tidlig gadoliniumforstærkning afspejler ekstracellulær rumudvidelse sekundært til akut nekrose og ødem. Både myokardieødem (identificeret på T2-vægtet billeddannelse) og tidlig myokardiekontrastforbedring adskiller patienter med International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) grad 2R afvisning fra dem med grad 1R og 0R. Yderligere er det blevet rapporteret, at sen forbedring hos serielt vurderede transplantationspatienter er forbundet med alvorlige uønskede hjertehændelser og dødelighed. En nylig undersøgelse af 20 pædiatriske hjertetransplanterede patienter viste, at MR-afledte fibrosemarkører korrelerer med sværhedsgraden af ​​fibrose på biopsi. Selvom erstatningsfibrose er irreversibel, ændres andre MR-målinger over tid. Derfor kan seriel billeddannelse give indsigt ikke kun i sygdomsprogression, men også i behandlingens effektivitet. Dette er især relevant ved akut afstødning, hvor evalueringen af ​​myokardieødem med T2-kortlægning og interstitiel ekspansion eller fibrose (T1-kortlægning) kan udføres med og uden administration af kontrastmidler og let kunne begrænse antallet af biopsier.

Hypotese

Ikke-invasiv hjerte-MRI-billeddannelse kan erstatte traditionelle invasive diagnostiske procedurer til påvisning af allograftafstødning hos hjertetransplanterede patienter. Denne nye billeddiagnostiske strategi vil reducere den kumulative stress og stråling og vil guide den kliniske beslutningstagning hos disse alvorligt syge patienter.

Patienter og metoder I denne prospektive blindede undersøgelse vil hjerte-MR-data om nye hjertetransplantationer blive indsamlet i årene 2020-2021 (N = 72, inklusive pædiatriske og voksne patienter). Det estimerede samlede antal af invasive biopsier i den pædiatriske population er 100-150/2y prøver, og antallet af voksne vil være tre gange højere (300-450/2y). Risikoen for det primære endepunkt akut afstødning/immunoaktivering er den højeste i de første fem år efter transplantationen. Immunaktiveringen sker i henholdsvis 18 % og 10 % af prøver taget <3 måneder og > 3 måneder efter transplantation. Hjerte-MR-immunoaktivering/-afstødningsfund vil blive blindt sammenlignet med den histologiske analyse af invasiv endokardiebiopsi udført af én patolog.

Beregning af prøvestørrelse (statistisk konsultation Tero Vahlberg, ph.d.): Klinisk acceptabel følsomhed for hjerte-MR til at påvise en akut afstødning er 80 %. Forudsat et alfaniveau på 0,05, marginal fejl (præcision) på 10 % for følsomhed og 15 % prævalens for afvisning, er den nødvendige samlede stikprøvestørrelse 410 prøver. For specificitet på 80 % for hjerte-MRI ved anvendelse af de samme antagelser er den nødvendige samlede prøvestørrelse 72 patienter.

Den nødvendige prøvestørrelse er 410 biopsier, og den anslåede tid, der er nødvendig for dataindsamling, er to år. Dataene har så kraft nok til at besvare spørgsmålet - om MR kan bruges som et ikke-invasivt diagnostisk værktøj til påvisning af akut afstødning som sådan, eller om det kan bruges som et ikke-invasivt screeningsværktøj til at opdage dem, der har behov for mere detaljeret invasiv undersøgelse. MR-målinger offentliggjort hos voksne til påvisning af afstødning eller myokardiebetændelse vil blive brugt. Påvisningen af ​​det sekundære endepunkt vaskulopati/kronisk afstødning vil blive undersøgt på samme måde som akut afstødning. Hjerte-MR-undersøgelser med fokus på vaskulopati-fundene vil blive udført under de årlige opfølgningsbesøg (to gange i løbet af undersøgelsesperioden/pr. patient, i alt n= 200). MRI-fænotypen vil blive sammenlignet med invasive angiografi-fund. Avancerede ekkokardiografiske målinger vil blive yderligere brugt til kliniske, ekkokardiografiske undersøgelser udført parallelt med hjerte-MR-undersøgelserne. Den avancerede ekkokardiografiske metodologi er baseret på de seneste 20 års forskning i gruppen. Kort sagt er de metoder, der skal bruges til funktionelle MR-studier, de samme som i ekkomodalitet.

Etiske aspekter Undersøgelserne er designet til at overholde Helsinki-erklæringen og Europarådets konventioner om menneskerettigheder. Resultaterne gennemgås og offentliggøres anonymt. Alle kliniske studier opfylder de generelle etiske krav til kliniske studier. Efterforskerne har indhentet følgende etiske tilladelser fra HUS etiske udvalg.

Studiets kliniske betydning Vores projekt er realistisk og aktuelt. Dette projekt har til formål at fremme ikke-invasive diagnostiske strategier til at erstatte traditionelle invasive procedurer, der reducerer kumulativ stress og stråling i denne gruppe af alvorligt syge hjertetransplantationspatienter. Dette vil være muligt ved at skabe en betydelig mængde ikke-invasive forskningsdata om myokardiemekanismerne efter transplantation. Efterforskerne erkender, at dette projekt er ambitiøst. Vores tværfaglige forskergruppe har stor erfaring med at arbejde med de foreslåede metoder, der letter projektets succes. Vores undersøgelsesresultater vil bygge grundlaget for nye protokoller for at optimere behandlingen og resultatet af disse patienter. De metoder, efterforskerne bruger, er validerede, og undersøgelserne er veldesignede. Efterforskerne er overbevist om, at resultaterne af undersøgelsen i høj grad vil forbedre den kliniske pleje af disse patienter. Da MR-billeddannelse er billigere end invasive procedurer, vil denne tilgang resultere i reducerede sundhedsomkostninger på lang sigt.