Sydämen MRI ja sydämen allograftin hyljintä

Tausta Sydämensiirto on hoito valikoiduille potilaille, joilla on loppuvaiheen sydämen vajaatoiminta. Immunosuppressiivisten hoitojen ja potilashoidon parannukset ovat pidentäneet sydämensiirtopotilaiden elinajanodotetta. Vuoden elossaolot ovat 90 % ja 80 %, 65 % lapsipotilaista ja 49 % aikuisista 8 - 15 vuotta elinsiirron jälkeen Suomessa. Tästä menestyksestä huolimatta hylkääminen on edelleen sydämensiirron "akilleskantapää". Akuutin hyljinnän ja sydämen allograftin vaskulopatian (krooninen hyljintä) varhainen havaitseminen on ensiarvoisen tärkeää siirteen menettämisen välttämiseksi. Toisin kuin munuais- ja maksansiirrossa, ei ole kliinisesti validoituja biomarkkereita sydämensiirron hylkimisreaktion havaitsemiseksi.

Biopsia ja invasiivinen sepelvaltimon angiografia ovat laajalti hyväksyttyjä kultastandardiksi akuutin siirteen hylkimisen ja kroonisen hylkimisen (vaskulopatian) diagnosoinnissa sekä lapsilla että aikuisilla sydämensiirron saajilla. Biopsiat ovat kuitenkin invasiivisia, ja niihin liittyy merkittävä komplikaatioriski, koska suurin osa endokardiaalisista biopsioista tehdään oireettomille potilaille. Lisäksi biopsioiden histologinen arviointi on usein subjektiivinen. Yhteisymmärryksen puutteen vuoksi biopsiaprotokollat ​​ovat keskuskohtaisia ​​ja riippuvat elinsiirtoryhmän kokemuksesta ja henkilökohtaisista mieltymyksistä. Helsingin lastensiirtoprotokollaa voidaan pitää korkean intensiteetin biopsiakeskuksena. Parhaimmillaan rutiinivalvontabiopsiat voivat havaita lasten keskivaikean tai vaikean hyljintäreaktion myöhäiset jaksot 8–10 prosentin vuotuisella ilmaantuvuusehdolla 11 vuoden ajan elinsiirron jälkeen. Biopsioiden intensiteetin ja hyljintäreaktion tai 4 vuoden kuolleisuuden välillä ei kuitenkaan ole korrelaatiota lapsiväestössä, mikä viittaa siihen, että tarvitaan muita seurantakäytäntöjä hylkimistä varten.

Sydämen MRI. Kehittyneet multimodaaliset kuvantamistekniikat, kuten sydämen magneettikuvaus (MRI), voivat tarjota tulevaisuuden vaihtoehdon seurannan käytännöille lapsille ja aikuisille sydämensiirron jälkeen. Tämä voi vähentää biopsioiden ja säteilyn taajuutta erityisesti vähäriskisillä potilailla. Sydämen MRI voi arvioida sydänlihaksen muutoksia ajan kuluessa siirron jälkeen. Sydämensiirtopotilailla MRI helpottaa akuutin ja kroonisen hylkimisreaktion havaitsemista ja mahdollistaa asteittaisen haitallisen uudelleenmuodostumisen seurannan. Kammioiden tilavuusarviointi voi edelleen itsenäisesti ennustaa sairaalahoitoja ja kuolleisuutta. Laajimmin tutkitut MRI-parametrit akuutin hyljintäreaktion havaitsemiseksi ovat T2 (osoittaa sydänlihaksen turvotusta) ja T1-relaksaatioajat (osoittaa ekstrasellulaarista tilavuusfraktiota (ECV) ja fibroosia). Lisäksi kroonisten sydänlihasmuutosten havaitsemiseen on käytetty globaalin vasemman kammion toiminnan arviointia, sydänlihaksen jännitysanalyysiä sekä myöhäistä gadoliinin tehostumista (LGE). LGE:tä ja ECV:tä lukuun ottamatta ne kaikki voidaan mitata noninvasiivisesti ilman gadoliniumkontrastia.

Jopa biopsiatulokset eivät välttämättä ennusta hylkäämistä. Aikuisilla tehdyssä retrospektiivisessä tutkimuksessa havaittiin, että T2-ajalla ≥56 ms oli 97 % negatiivinen ennustearvo akuutin hyljintäasteen > 2 havaitsemiseksi. Mielenkiintoista on, että jopa 80 %:lle potilaista, joilla oli samanaikaisesti negatiivinen biopsia mutta pitkittynyt T2-relaksaatioaika, kehittyi akuutti hyljintä seuraavat 30 päivää. Tutkimus ehdotti, että T2-ajan mittaus voi olla yhtä suuri tai jopa parempi kuin biopsia. T2-relaksaatioajan käyttö aikaisin transplantaation jälkeen on kuitenkin rajoitettua, koska se voi olla kohonnut ensimmäisten 25 päivän aikana siirrosta riippumatta hyljintästatuksesta.

Gadoliinilla tehty kontrastitehoste MRI voi antaa lisätietoja T2- ja T1-relaksaatioajoista ja rajoittaa entisestään biopsioiden tarvetta. Se voi tunnistaa sydänlihaksen tulehduksen, arpeutumisen ja diffuusin fibroosin alueet sekä arvioida sydänlihaksen perfuusiota. Myöhäisen gadoliinin lisääntymisen esiintyvyys lisääntyy hyljintäreaktion vaikeusasteen myötä, kun taas varhainen gadoliinin lisääntyminen heijastaa akuutin nekroosin ja turvotuksen seurausta solunulkoisen tilan laajenemisesta. Sekä sydänlihaksen turvotus (tunnistettu T2-painotetulla kuvantamisella) että varhainen sydänlihaksen kontrastin tehostaminen erottavat potilaat, joilla on International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) 2R-asteella hylkiminen, potilaista, joilla on 1R ja 0R hyljintä. Lisäksi on raportoitu, että myöhäinen tehostuminen sarjassa arvioiduilla elinsiirtopotilailla liittyy merkittäviin haitallisiin sydäntapahtumiin ja kuolleisuuteen. Hiljattain tehty tutkimus 20:llä lapsella, joilla on sydämensiirtopotilas, osoitti, että MRI-peräiset fibroosimarkkerit korreloivat fibroosin vaikeusasteen kanssa biopsiassa. Vaikka korvausfibroosi on peruuttamaton, muut MRI-mittaukset muuttuvat ajan myötä. Siksi sarjakuvaus voi tarjota tietoa paitsi taudin etenemisestä myös hoidon tehokkuudesta. Tämä on erityisen merkityksellistä akuutissa hylkimisreaktiossa, jossa sydänlihaksen turvotuksen arviointi T2-kartoituksen ja interstitiaalisen laajenemisen tai fibroosin (T1-kartoitus) avulla voidaan suorittaa varjoaineiden annon kanssa ja ilman, ja se voisi helposti rajoittaa biopsioiden määrää.

Hypoteesi

Noninvasiivinen sydämen MRI-kuvaus voi korvata perinteiset invasiiviset diagnostiset menetelmät allograftin hylkimisreaktion havaitsemisessa sydämensiirtopotilailla. Tämä uusi kuvantamisstrategia vähentää kumulatiivista stressiä ja säteilyä ja ohjaa kliinistä päätöksentekoa näillä vakavasti sairailla potilailla.

Potilaat ja menetelmät Tässä prospektiivisessa sokkotutkimuksessa sydämen MRI-tietoja uusista sydämensiirroista kerätään vuosina 2020-2021 (N = 72, mukaan lukien lapsi- ja aikuispotilaat). Arvioitu invasiivisten biopsioiden kokonaismäärä lapsiväestössä on 100-150/2v näytettä, ja aikuisten lukumäärä on kolme kertaa suurempi (300-450/2v). Akuutin hylkimisen/immunoaktivaation ensisijaisen päätetapahtuman riski on suurin viiden ensimmäisen vuoden aikana elinsiirron jälkeen. Immunoaktivaatio tapahtuu 18 %:ssa ja 10 %:ssa näytteistä, jotka on otettu <3 kuukautta ja > 3 kuukautta transplantaation jälkeen. Sydämen MRI-immunoaktivaatio/hyljintälöydöksiä verrataan sokeasti yhden patologin tekemän invasiivisen endokardiaalisen biopsian histologiseen analyysiin.

Näytteen kokolaskenta (tilastollinen konsultaatio Tero Vahlberg, PhD): Kliinisesti hyväksyttävä herkkyys sydämen MRI:lle akuutin hyljintäreaktion havaitsemiseksi on 80 %. Olettaen, että alfa-taso on 0,05, marginaalivirhe (tarkkuus) 10 % herkkyydelle ja 15 % esiintyvyys hylkäämiselle, vaadittu kokonaisnäytteen koko on 410 näytettä. Sydämen MRI:n 80 %:n spesifisyydellä samoilla oletuksilla vaadittava kokonaisnäytteen koko on 72 potilasta.

Vaadittava näytekoko on 410 biopsiaa ja arvioitu tiedonkeruuaika on kaksi vuotta. Tiedoilla on sitten tarpeeksi voimaa vastata kysymykseen - voidaanko MRI:tä käyttää ei-invasiivisena diagnostisena työkaluna akuutin hyljintäreaktion havaitsemiseen sellaisenaan vai voidaanko sitä käyttää ei-invasiivisena seulontatyökaluna niiden havaitsemiseksi, jotka tarvitsevat yksityiskohtaisempaa invasiivista tutkimusta. Aikuisilla julkaistuja MRI-mittauksia käytetään hyljintäreaktion tai sydänlihastulehduksen havaitsemiseen. Vaskulopatian/kroonisen hyljinnän toissijaisen päätepisteen havaitsemista tutkitaan samalla tavalla kuin akuuttia hyljintäreaktiota. Vaskulopatian löydöksiin keskittyvät sydämen MRI-tutkimukset tehdään vuosittaisilla seurantakäynneillä (kaksi kertaa tutkimusjakson aikana/potilasta kohti, yhteensä n= 200). MRI-fenotyyppiä verrataan invasiivisen angiografian löydöksiin. Kehittyneitä kaikukardiografisia mittauksia käytetään edelleen kliinisissä kaikukardiografisissa tutkimuksissa, jotka tehdään samanaikaisesti sydämen MRI-tutkimusten kanssa. Edistyksellinen kaikukardiografinen metodologia perustuu ryhmän viimeisten 20 vuoden tutkimukseen. Lyhyesti sanottuna funktionaalisissa MRI-tutkimuksissa käytettävät menetelmät ovat samat kuin kaikumodaaleissa.

Eettiset näkökohdat Tutkimukset on suunniteltu Helsingin julistuksen ja Euroopan neuvoston ihmisoikeussopimusten mukaisiksi. Tulokset tarkistetaan ja julkaistaan ​​nimettömänä. Kaikki kliiniset tutkimukset täyttävät kliinisille tutkimuksille asetetut yleiset eettiset vaatimukset. Tutkijat ovat saaneet seuraavat eettiset luvat HUS:n eettiseltä toimikunnalta.

Tutkimuksen kliininen merkitys Projektimme on realistinen ja ajankohtainen. Tämän hankkeen tavoitteena on edistää noninvasiivisia diagnostisia strategioita, joilla korvataan perinteiset invasiiviset menetelmät, jotka vähentävät kumulatiivista stressiä ja säteilyä tässä vakavasti sairaiden sydämensiirtopotilaiden ryhmässä. Tämä on mahdollista luomalla huomattava määrä ei-invasiivista tutkimustietoa sydänlihasmekanismeista transplantaation jälkeen. Tutkijat myöntävät, että tämä hanke on kunnianhimoinen. Tieteidenvälisellä tutkimusryhmällämme on laaja kokemus työskentelystä ehdotettujen menetelmien kanssa, mikä edesauttaa tämän projektin onnistumista. Tutkimustuloksemme rakentavat perustan uusille protokollille näiden potilaiden hoidon ja tulosten optimoimiseksi. Tutkijoiden käyttämät menetelmät ovat validoituja ja tutkimukset ovat hyvin suunniteltuja. Tutkijat ovat vakuuttuneita siitä, että tutkimuksen tulokset parantavat suuresti näiden potilaiden kliinistä hoitoa. Koska MRI-kuvaus on halvempaa kuin invasiiviset toimenpiteet, tämä lähestymistapa vähentää terveydenhuollon kustannuksia pitkällä aikavälillä.