상염색체 우성 난청의 자연사
배경:
유전성 난청은 신생아에게 영향을 미치는 가장 흔한 감각 장애 중 하나입니다. 유전성 난청이 있는 사람들을 위한 주요 옵션은 보청기와 인공 와우입니다. 두 옵션 모두 한계가 있으며 생물학적 청력을 복원하지 않습니다. 연구자들은 유전자 편집이 치료 옵션이 될 수 있는지 알고 싶어합니다.
객관적인:
DFNA 환자와 그 가족 구성원의 비증후군성 상염색체 우성 청력 손실(DFNA)을 유발하는 유전자를 이해합니다.
적임:
DFNA가 있는 3세 99세 사람, DFNA에 등록된 참가자의 영향을 받는 가족 구성원 및 등록된 참가자의 영향을 받지 않은 가족 구성원
설계:
참가자는 의료 및 청력 기록으로 선별됩니다. 그들의 의료 기록은 검토될 것입니다.
참가자는 청력 테스트를 받게 됩니다. 그들은 헤드폰이나 귀마개를 착용할 것입니다. 그들은 음색, 소리 및 단어를 듣고 그들이 듣는 것을 설명하도록 요청받을 수 있습니다.
참가자들은 균형 테스트를 받게 됩니다. 이를 위해 그들은 무빙 라이트를 보거나 차갑거나 따뜻한 공기가 귀에 불어올 때 구글을 착용할 것입니다. 그들은 조용하고 어두운 부스에서 회전 의자에 앉을 것입니다. 누운 자세에서 딸깍하는 소리를 들으면서 머리를 들어 올립니다.
참가자는 팔의 바늘을 통해 혈액을 채취합니다. 일부 혈액은 유전자 검사에 사용됩니다.
일부 참가자는 2회의 피부 생검을 받습니다. 피부를 씻고 마취제를 주사합니다. 두 개의 작은 피부 조각이 제거됩니다.
참가자는 신체 검사를 받을 수 있습니다.
참여 기간은 최대 20년입니다. 참가자는 1년에 한 번 의료 업데이트를 제공할 수 있습니다.
연구 개요
상태
정황
상세 설명
유전성 난청은 신생아에게 영향을 미치는 가장 일반적인 감각 장애 중 하나입니다(약 1/1000 출생)1. 현재 유전성 난청 환자의 주요 치료 옵션에는 보청기와 인공 와우가 있습니다. 이 두 치료 옵션 모두 한계가 있으며 자연 청력을 회복할 수 없습니다. 지난 몇 년 동안 여러 연구에서 인간 유전성 난청의 마우스 모델에서 청력을 개선하기 위해 유전자 요법을 사용하는 가능성을 입증했습니다2-6. 비증후군성 상염색체 우성 감각신경성 난청(DFNA)은 DFNA 환자가 일반적으로 어린 시절 또는 성인기에 청력 손실이 발생하기 때문에 유전자 치료의 매력적인 대상입니다7. 이것은 잠재적으로 돌이킬 수 없는 기능적 및 병리학적 변화가 시작되기 전에 치료적 개입이 전달될 수 있는 더 긴 기간을 허용합니다. 게놈 편집 기술은 영향을 받는 세포 유형의 근본적인 유전적 돌연변이를 교정할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다8. 이 연구에서는 DFNA 환자로부터 얻은 배양된 일차 또는 불멸화 섬유아세포에 대한 게놈 편집의 효능을 평가할 계획입니다. DFNA의 자연사를 더 잘 특성화하기 위해 이 환자들과 그들의 가족도 종단적으로 추적될 것입니다. 이것은 내이 유전자 치료의 향후 임상 시험 결과를 해석하는 데 중요한 DFNA에 대한 기본 데이터를 제공할 것입니다.
연구 요약은 다음과 같습니다.
주요 목표
목적: 이 연구의 주요 목적은 상염색체 우성 청력 손실(DFNA)을 유발하는 유전자의 돌연변이 대립 유전자가 게놈 편집 도구로 비활성화될 수 있는지 확인하는 것입니다.
연구 모집단: DFNA 돌연변이당 하나의 프로밴드.
연구 설계: 단일 주제 설계.
결과 측정: 비증후군성 상염색체 우성 난청 환자의 배양된 일차 또는 불멸화 섬유아세포의 돌연변이를 수정하기 위해 게놈 편집을 적용할 수 있는지 결정합니다. 주요 결과 측정은 1) DFNA 섬유아세포에서 게놈 편집의 효율성 및 2) 돌연변이 대립 유전자를 표적으로 하는 게놈 편집의 특이성입니다.
- 보조 목표
목적: 이 연구의 두 번째 목적은 DFNA를 가진 개인과 그 가족 구성원의 자연사를 기록하는 것입니다. 우리는 DFNA의 다른 유전적 원인과 상관관계가 있는 임상, 청력학 및 검사실 마커를 식별할 것입니다.
연구 모집단: DFNA 피험자 및 가족 구성원.
연구 설계: 전향적 종단 연구.
결과 측정: 청력 및/또는 균형에 영향을 미치고 다양한 돌연변이와 관련된 표현형의 가변성을 결정하는 비증후군 상염색체 우성 유전 장애의 자연사를 특성화합니다. 주요 결과 측정에는 1) 기준선(연구 시작)에서 청력 손실의 중증도 및 2) 청력 손실의 진행이 포함됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Joshua M Levy, M.D.
- 전화번호: (240) 935-8305
- 이메일: joshua.levy@nih.gov
연구 연락처 백업
- 이름: Marcia L Mulquin, R.N.
- 전화번호: (227) 215-4574
- 이메일: mmulquin@mail.nih.gov
연구 장소
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Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- 모병
- National Institutes of Health Clinical Center
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연락하다:
- For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
- 전화번호: TTY8664111010 800-411-1222
- 이메일: prpl@cc.nih.gov
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
- 포함 기준:
- 상염색체 우성 유전성 감각신경성 난청이 있는 사람, 바람직하게는 사전 유전자 검사로 확인됨
- 알려진 상염색체 우성 유전성 난청이 있는 등록 참가자의 영향을 받는 가족
- 등록된 참가자의 영향을 받지 않는 가족 구성원(건강한 자원봉사자)
- 성인은 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있어야 합니다.
- 미성년자는 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있는 부모 또는 보호자가 있어야 합니다.
- 피험자는 3-99세여야 합니다.
제외 기준:
- 감각신경성 난청(SNHL) 및/또는 감염, 대사 또는 면역 장애, 또는 시스플라틴 또는 아미노글리코사이드 항생제와 같은 이독성 물질에 대한 노출과 같은 비유전적 병인과 관련된 말초 전정 기능 장애가 있는 사람은 이 프로토콜에 포함되지 않습니다.
- 외과 개입(예:
청각 신경종 제거, 실패한 stapedectomy).
인지 장애가 있고 동의 능력이 부족한 예비 연구 피험자는 등록되지 않습니다. 이 프로토콜에 따라 등록을 위해 사전 심사 적격성 체크리스트가 사용되고 문서화됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 가족 기반
- 시간 관점: 유망한
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
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1
DFNA 환자 및 그 가족(영향을 받음)
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2
DFNA 환자 및 그 가족(영향 없음)
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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비증후군 상염색체 우성 난청 환자의 일차 또는 불멸화 배양 섬유아세포의 돌연변이를 수정하기 위해 게놈 편집을 적용할 수 있는지 확인합니다.
기간: 전진
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청력 손실과 관련된 유전적 돌연변이를 결정한 후, 개별 프로밴드의 돌연변이를 표적으로 하는 gRNA가 생성됩니다.
수집될 특정 결과 측정에는 1) DFNA 환자의 1차 또는 불멸화 섬유아세포 배양에서 게놈 편집을 유도할 때 개별 gRNA의 효율성 테스트 및 2) 두 돌연변이에서 게놈 편집을 유도할 때 개별 gRNA의 특이성을 평가하는 것이 포함됩니다10.
게놈 편집 유도 시 개별 gRNA의 효율성은 심층 시퀀싱을 사용하여 돌연변이 대립유전자의 삽입결실의 존재에 의해 평가됩니다.
각 gRNA에 대한 게놈 편집의 특이성은 돌연변이 대립유전자 대 야생형 대립유전자를 표적화할 때 각 gRNA의 게놈 편집 효율성을 비교하여 평가할 것입니다.
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전진
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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기준선(연구 시작)에서 난청의 중증도
기간: 전진
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기준 변수(인구학적 및 임상적 특성)는 다음과 같습니다. - 청력 손실 시작 연령 - 성별 - 난청 가족력 - 소음 노출 이력 - 두부 외상 이력 - 청력 손실의 편측성
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전진
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청력 상실의 진행.
기간: 전진
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- 전정 검사(VNG, VEMP, 회전 의자)로 측정한 전정 기능 장애의 존재 - 임상적으로 필요하다고 판단되는 경우 측두골 CT 및/또는 뇌 및 IAC의 MRI로 평가한 내이 기형의 존재
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전진
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Joshua M Levy, M.D., National Institute on Deafness and Other Communication Disorders (NIDCD)
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
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처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
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