Естественная история аутосомно-доминантной потери слуха
Задний план:
Наследственная потеря слуха является одной из наиболее распространенных сенсорных нарушений, поражающих новорожденных. Основными вариантами для людей с наследственной потерей слуха являются слуховые аппараты и кохлеарные импланты. Оба варианта имеют свои ограничения и не восстанавливают биологический слух. Исследователи хотят узнать, может ли редактирование генов быть вариантом лечения.
Задача:
Понять гены, которые вызывают несиндромальную аутосомно-доминантную потерю слуха (DFNA) у людей с DFNA, а также у членов их семей.
Право на участие:
Люди в возрасте от 3 до 99 лет с DFNA, затронутые члены семей зарегистрированных участников с DFNA и здоровые члены семей зарегистрированных участников
Дизайн:
Участники будут проверены с историей болезни и слуха. Их медицинские записи будут проверены.
Участникам предстоит пройти проверку слуха. Они будут носить наушники или беруши. Они будут слушать тона, звуки и слова, и их могут попросить описать то, что они слышат.
Участникам предстоит пройти тест на равновесие. Для этого они будут носить очки, когда наблюдают за движущимися огнями или когда им в уши вдувают холодный или теплый воздух. Они будут сидеть на вращающемся стуле в тихой темной кабинке. В полулежачем положении они будут поднимать голову, слушая щелкающие звуки.
У участников будет взята кровь через иглу в руке. Некоторое количество крови будет использовано для генетического тестирования.
У некоторых участников будет 2 биопсии кожи. Кожу промывают и вводят обезболивающее. Два небольших кусочка кожи будут удалены.
Участники могут пройти медицинский осмотр.
Участие продлится до 20 лет. Участники могут предоставлять медицинские обновления один раз в год.
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Наследственная потеря слуха является одной из наиболее распространенных сенсорных нарушений, поражающих новорожденных (примерно 1/1000 живорожденных)1. В настоящее время основными вариантами лечения пациентов с наследственной тугоухостью являются слуховые аппараты и кохлеарная имплантация. Оба этих варианта лечения имеют ограничения и не способны восстановить естественный слух. За последние несколько лет несколько исследований продемонстрировали возможность использования генной терапии для улучшения слуха у мышей, моделирующих наследственную потерю слуха человека2-6. Несиндромальная аутосомно-доминантная сенсоневральная тугоухость (DFNA) является привлекательной мишенью для генной терапии, поскольку у пациентов с DFNA потеря слуха обычно развивается позже, в детстве или даже во взрослом возрасте7. Это позволяет увеличить период времени, в течение которого терапевтическое вмешательство может быть выполнено до появления потенциально необратимых функциональных и патологических изменений. Технология редактирования генома имеет потенциал для исправления лежащих в основе генетических мутаций в пораженных типах клеток8. В этом исследовании мы планируем оценить эффективность редактирования генома на культивируемых первичных или иммортализованных фибробластах, полученных от пациентов с DFNA. Эти пациенты и члены их семей также будут находиться под длительным наблюдением, чтобы лучше охарактеризовать естественное течение DFNA. Это предоставит исходные данные для DFNA, которые будут важны для интерпретации результатов будущих клинических испытаний генной терапии внутреннего уха.
Краткое изложение исследования приведено ниже:
Основные цели
Цель: Основная цель этого исследования будет заключаться в том, чтобы определить, могут ли мутантные аллели генов, вызывающих аутосомно-доминантную потерю слуха (DFNA), быть инактивированы инструментами редактирования генома.
Исследуемая популяция: один пробанд на каждую мутацию DFNA.
Дизайн исследования: Дизайн одного предмета.
Показатели результатов: определить, можно ли применить редактирование генома для модификации мутаций в культивируемых первичных или иммортализованных фибробластах у пациентов с несиндромальной аутосомно-доминантной тугоухостью. Основными показателями результата являются: 1) эффективность редактирования генома в фибробластах DFNA и 2) специфичность редактирования генома при нацеливании на мутантный аллель.
- Второстепенные цели
Цель: Второстепенной целью исследования является регистрация естественного течения болезни лиц с DFNA, а также членов их семей. Мы определим клинические, аудиологические и лабораторные маркеры, коррелирующие с различными генетическими причинами DFNA.
Исследуемая группа: субъекты DFNA и члены семьи.
Дизайн исследования: проспективное лонгитюдное исследование.
Показатели исхода: охарактеризовать естественное течение несиндромальных аутосомно-доминантных наследственных нарушений, влияющих на слух и/или равновесие, и определить изменчивость фенотипов, связанных с различными мутациями. Основные показатели исхода включают: 1) тяжесть потери слуха на исходном уровне (начало исследования) и 2) прогрессирование потери слуха.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Joshua M Levy, M.D.
- Номер телефона: (240) 935-8305
- Электронная почта: joshua.levy@nih.gov
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Maame S Akumatey
- Номер телефона: (227) 233-0452
- Электронная почта: maame.akumatey@nih.gov
Места учебы
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
- Рекрутинг
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Контакт:
- For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
- Номер телефона: TTY8664111010 800-411-1222
- Электронная почта: prpl@cc.nih.gov
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Метод выборки
Исследуемая популяция
Описание
- КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
- Пораженные лица с аутосомно-доминантной наследственной сенсоневральной тугоухостью, предпочтительно подтвержденной предварительным генетическим тестированием.
- Затронутые члены семей зарегистрированных участников с известной аутосомно-доминантной наследственной потерей слуха
- Незатронутые члены семьи (здоровые добровольцы) зарегистрированного участника
- Взрослые должны иметь возможность дать информированное согласие
- Несовершеннолетние должны иметь родителя или опекуна, способного дать информированное согласие
- Субъекты должны быть в возрасте от 3 до 99 лет.
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
- В этот протокол не включаются лица с сенсоневральной тугоухостью (SNHL) и/или периферической вестибулярной дисфункцией, связанной с негенетической этиологией, такой как инфекция, метаболические или иммунологические нарушения или воздействие ототоксических агентов, таких как цисплатин или аминогликозидные антибиотики.
- Лица с нейросенсорной тугоухостью, о которой известно, что она связана с хирургическим вмешательством (например,
удаление акустической невромы, неудачная стапедэктомия).
Предполагаемые субъекты исследования с когнитивными нарушениями и неспособностью дать согласие не будут зачислены. Для регистрации в соответствии с настоящим протоколом будет использоваться и документироваться контрольный список соответствия требованиям перед предварительным отбором.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Наблюдательные модели: Семейный
- Временные перспективы: Перспективный
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
|---|
|
1
Пациенты с DFNA и члены их семей (пострадавшие)
|
|
2
Пациенты с DFNA и члены их семей (не затронуты)
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Определите, можно ли применить редактирование генома для модификации мутаций в первичных или иммортализованных культивируемых фибробластах у пациентов с несиндромальной аутосомно-доминантной тугоухостью.
Временное ограничение: Непрерывный
|
После определения генетической мутации, связанной с потерей слуха, будут созданы гРНК, которые будут нацелены на мутацию у отдельных пробандов.
Конкретные показатели результатов, которые будут собраны, включают: 1) тестирование эффективности отдельных гРНК при индукции редактирования генома в первичных или иммортализованных культурах фибробластов от пациентов с DFNA и 2) оценку специфичности отдельных гРНК при индукции редактирования генома у обоих мутантов10.
Эффективность отдельных гРНК при индукции редактирования генома будет оцениваться по наличию вставок в мутантном аллеле с использованием глубокого секвенирования.
Специфичность редактирования генома для каждой гРНК будет оцениваться путем сравнения эффективности редактирования генома каждой гРНК при нацеливании на мутантный аллель по сравнению с аллелем дикого типа.
|
Непрерывный
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
тяжесть потери слуха на исходном уровне (начало исследования)
Временное ограничение: непрерывный
|
Исходные переменные (демографические и клинические характеристики): - возраст начала потери слуха - пол - семейный анамнез потери слуха - история шумового воздействия - история травмы головы - латеральность потери слуха
|
непрерывный
|
|
прогрессирование тугоухости.
Временное ограничение: непрерывный
|
-наличие вестибулярной дисфункции по результатам вестибулярного тестирования (VNG, VEMP, вращающееся кресло) -наличие пороков развития внутреннего уха по оценке с помощью КТ височной кости и/или МРТ головного мозга и ВАК, если это считается клинически необходимым
|
непрерывный
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Joshua M Levy, M.D., National Institute on Deafness and Other Communication Disorders (NIDCD)
Публикации и полезные ссылки
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 200047
- 20-DC-0047
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .