Histoire naturelle de la perte auditive autosomique dominante

La surdité héréditaire est l'un des handicaps sensoriels les plus courants chez les nouveau-nés (environ 1/1000 naissances vivantes)1. Actuellement, les principales options de traitement pour les patients atteints de perte auditive héréditaire comprennent les prothèses auditives et l'implantation cochléaire. Ces deux options de traitement ont des limites et sont incapables de restaurer l'audition naturelle. Au cours des dernières années, plusieurs études ont démontré la faisabilité de l'utilisation de la thérapie génique pour améliorer l'audition dans des modèles murins de perte auditive héréditaire humaine2-6. La perte auditive neurosensorielle autosomique dominante non syndromique (DFNA) est une cible attrayante pour la thérapie génique puisque les patients atteints de DFNA développent généralement une perte auditive plus tard au cours de l'enfance ou même à l'âge adulte7. Cela permet une période de temps plus longue pendant laquelle l'intervention thérapeutique peut être délivrée avant l'apparition de changements fonctionnels et pathologiques potentiellement irréversibles. La technologie d'édition du génome a le potentiel de corriger les mutations génétiques sous-jacentes dans les types de cellules affectées8. Dans cette étude, nous prévoyons d'évaluer l'efficacité de l'édition du génome sur des fibroblastes primaires ou immortalisés en culture obtenus à partir de patients DFNA. Ces patients et les membres de leur famille seront également suivis longitudinalement pour mieux caractériser l'histoire naturelle du DFNA. Cela fournira des données de base pour le DFNA qui seront importantes pour interpréter les résultats des futurs essais cliniques de thérapie génique de l'oreille interne.

Un résumé de l'étude est présenté ci-dessous :

1. Objectifs principaux

   Objectif : L'objectif principal de cette étude sera de déterminer si les allèles mutants des gènes responsables de la surdité autosomique dominante (DFNA) peuvent être inactivés par les outils d'édition du génome.

   Population étudiée : un proposant par mutation DFNA.

   Conception de l'étude : conception à sujet unique.

   Mesures des résultats : Déterminer si l'édition du génome pourrait être appliquée pour modifier les mutations dans les fibroblastes primaires ou immortalisés en culture de patients atteints d'une surdité autosomique dominante non syndromique. La principale mesure de résultat est 1) l'efficacité de l'édition du génome dans les fibroblastes DFNA et 2) la spécificité de l'édition du génome pour cibler l'allèle mutant.

2. Objectifs secondaires

Objectif : L'objectif secondaire de l'étude est d'enregistrer l'histoire naturelle des personnes atteintes de DFNA ainsi que des membres de leur famille. Nous identifierons les marqueurs cliniques, audiologiques et de laboratoire corrélés aux différentes causes génétiques du DFNA.

Population étudiée : sujets DFNA et membres de la famille.

Conception de l'étude : étude longitudinale prospective.

Mesures des résultats : Caractériser l'histoire naturelle des troubles héréditaires autosomiques dominants non syndromiques affectant l'audition et/ou l'équilibre et déterminer la variabilité des phénotypes associés à diverses mutations. Les principaux critères de jugement comprennent 1) la gravité de la perte auditive au départ (début de l'étude) et 2) la progression de la perte auditive.