Natuurlijke historie van autosomaal dominant gehoorverlies
Achtergrond:
Erfelijk gehoorverlies is een van de meest voorkomende zintuiglijke beperkingen bij pasgeborenen. De belangrijkste opties voor mensen met erfelijk gehoorverlies zijn hoortoestellen en cochleaire implantaten. Beide opties hebben hun beperkingen en herstellen het biologische gehoor niet. Onderzoekers willen weten of genbewerking een behandelingsoptie kan zijn.
Doelstelling:
De genen begrijpen die niet-syndromaal autosomaal dominant gehoorverlies (DFNA) veroorzaken bij mensen met DFNA en hun familieleden.
Geschiktheid:
Mensen van 3 99 jaar die DFNA hebben, getroffen familieleden van ingeschreven deelnemers met DFNA en niet-getroffen familieleden van ingeschreven deelnemers
Ontwerp:
Deelnemers worden gescreend met een medische en gehoorgeschiedenis. Hun medisch dossier zal worden bekeken.
Deelnemers ondergaan gehoortesten. Ze dragen een koptelefoon of oordopjes. Ze luisteren naar tonen, geluiden en woorden en kunnen worden gevraagd om te beschrijven wat ze horen.
De deelnemers zullen evenwichtstests ondergaan. Hiervoor zullen ze een bril dragen terwijl ze naar bewegende lichten kijken of wanneer koude of warme lucht in hun oren wordt geblazen. Ze zitten in een draaiende stoel in een stil, donker hokje. Vanuit een liggende positie heffen ze hun hoofd op terwijl ze luisteren naar klikgeluiden.
Bij deelnemers wordt bloed afgenomen via een naald in de arm. Er zal wat bloed worden gebruikt voor het testen van genen.
Sommige deelnemers zullen 2 huidbiopten ondergaan. De huid wordt gewassen en er wordt een verdovend medicijn ingespoten. Er worden twee kleine stukjes huid verwijderd.
Deelnemers kunnen een lichamelijk onderzoek ondergaan.
Deelname duurt maximaal 20 jaar. Deelnemers mogen eenmaal per jaar medische updates geven.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Erfelijk gehoorverlies is een van de meest voorkomende zintuiglijke handicaps bij pasgeborenen (ongeveer 1/1000 levendgeborenen)1. Momenteel omvatten de belangrijkste behandelingsopties voor patiënten met erfelijk gehoorverlies gehoorapparaten en cochleaire implantatie. Beide behandelingsopties hebben beperkingen en zijn niet in staat om het natuurlijke gehoor te herstellen. In de afgelopen jaren hebben verschillende onderzoeken de haalbaarheid aangetoond van het gebruik van gentherapie om het gehoor te verbeteren in muismodellen van erfelijk gehoorverlies bij de mens2-6. Niet-syndromaal autosomaal dominant perceptief gehoorverlies (DFNA) is een aantrekkelijk doelwit voor gentherapie, aangezien patiënten met DFNA meestal later in de kindertijd of zelfs in de volwassenheid gehoorverlies ontwikkelen7. Dit zorgt voor een langere periode waarin therapeutische interventie kan worden geleverd voordat mogelijk onomkeerbare functionele en pathologische veranderingen optreden. De technologie voor genoombewerking heeft het potentieel om de onderliggende genetische mutaties in aangetaste celtypen te corrigeren8. In deze studie zijn we van plan om de werkzaamheid van genoombewerking op gekweekte primaire of onsterfelijk gemaakte fibroblasten verkregen van DFNA-patiënten te beoordelen. Deze patiënten en hun familieleden zullen ook longitudinaal worden gevolgd om de natuurlijke geschiedenis van DFNA beter te karakteriseren. Dit zal basisgegevens opleveren voor DFNA die belangrijk zullen zijn voor het interpreteren van de resultaten van toekomstige klinische onderzoeken naar gentherapie voor het binnenoor.
Een samenvatting van het onderzoek staat hieronder:
Primaire doelen
Doel: Het primaire doel van deze studie zal zijn om te bepalen of gemuteerde allelen van genen die autosomaal dominant gehoorverlies (DFNA) veroorzaken, kunnen worden geïnactiveerd door hulpmiddelen voor het bewerken van het genoom.
Studiepopulatie: één proband per DFNA-mutatie.
Studieontwerp: ontwerp met één onderwerp.
Uitkomstmaten: Bepaal of genoombewerking kan worden toegepast om mutaties in gekweekte primaire of onsterfelijk gemaakte fibroblasten van patiënten met niet-syndromaal autosomaal dominant gehoorverlies te wijzigen. De belangrijkste uitkomstmaat is 1) efficiëntie van genoombewerking in DFNA-fibroblasten en 2) specificiteit van genoombewerking bij het richten op het gemuteerde allel.
- Secundaire doelstellingen
Doel: Het secundaire doel van het onderzoek is het vastleggen van de natuurlijke geschiedenis van personen met DFNA en hun familieleden. We zullen de klinische, audiologische en laboratoriummarkers identificeren die verband houden met verschillende genetische oorzaken van DFNA.
Studiepopulatie: DFNA-proefpersonen en familieleden.
Studieopzet: prospectief longitudinaal onderzoek.
Uitkomstmaten: karakteriseer het natuurlijk beloop van niet-syndromale autosomaal dominante erfelijke aandoeningen die het gehoor en/of evenwicht aantasten en de variabiliteit bepalen van fenotypes geassocieerd met verschillende mutaties. De belangrijkste uitkomstmaten zijn: 1) ernst van het gehoorverlies bij baseline (begin van de studie) en 2) progressie van het gehoorverlies.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Joshua M Levy, M.D.
- Telefoonnummer: (240) 935-8305
- E-mail: joshua.levy@nih.gov
Studie Contact Back-up
- Naam: Maame S Akumatey
- Telefoonnummer: (227) 233-0452
- E-mail: maame.akumatey@nih.gov
Studie Locaties
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
- Werving
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Contact:
- For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
- Telefoonnummer: TTY8664111010 800-411-1222
- E-mail: prpl@cc.nih.gov
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
- INSLUITINGSCRITERIA:
- Getroffen personen met autosomaal dominant erfelijk sensorineuraal gehoorverlies, bij voorkeur bevestigd door voorafgaand genetisch onderzoek
- Getroffen familieleden van ingeschreven deelnemers met bekend autosomaal dominant erfelijk gehoorverlies
- Onaangetaste familieleden (gezonde vrijwilligers) van de ingeschreven deelnemer
- Volwassenen moeten geïnformeerde toestemming kunnen geven
- Minderjarigen moeten een ouder of voogd hebben die geïnformeerde toestemming kan geven
- Onderwerpen moeten 3-99 jaar oud zijn
UITSLUITINGSCRITERIA:
- Dit protocol maakt geen deel uit van dit protocol.
- Personen met perceptief gehoorverlies waarvan bekend is dat het verband houdt met chirurgische ingrepen (bijv.
verwijdering van akoestisch neuroom, mislukte stapedectomie).
Toekomstige proefpersonen die cognitief gehandicapt zijn en geen toestemmingscapaciteit hebben, zullen niet worden ingeschreven. Voor registratie onder dit protocol zal een pre-screening geschiktheidschecklist worden gebruikt en gedocumenteerd.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Observatiemodellen: Op familie gebaseerd
- Tijdsperspectieven: Prospectief
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
|---|
|
1
DFNA-patiënten en hun familieleden (getroffen)
|
|
2
DFNA-patiënten en hun familieleden (onaangetast)
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Bepaal of genoombewerking kan worden toegepast om mutaties in primaire of onsterfelijk gemaakte gekweekte fibroblasten van patiënten met niet-syndromaal autosomaal dominant gehoorverlies te wijzigen.
Tijdsspanne: Voortdurende
|
Na bepaling van de genetische mutatie die betrokken is bij het gehoorverlies, zullen gRNA's worden gegenereerd die zich richten op de mutatie in individuele probands.
Specifieke uitkomstmaten die zullen worden verzameld, zijn onder meer: 1) het testen van de efficiëntie van individuele gRNA's bij het induceren van genoombewerking in primaire of onsterfelijk gemaakte fibroblastculturen van DFNA-patiënten, en 2) het beoordelen van de specificiteit van individuele gRNA's bij het induceren van genoombewerking in zowel de mutant .
De efficiëntie van individuele gRNA's bij het induceren van genoombewerking zal worden beoordeeld door de aanwezigheid van indels in het gemuteerde allel met behulp van deep sequencing.
De specificiteit van genoombewerking voor elk gRNA zal worden beoordeeld door de efficiëntie van genoombewerking van elk gRNA te vergelijken bij het richten op het gemuteerde allel vs. het wildtype allel.
|
Voortdurende
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
ernst van het gehoorverlies bij baseline (begin van de studie)
Tijdsspanne: voortdurende
|
De uitgangsvariabelen (demografische en klinische kenmerken) zijn: - leeftijd waarop gehoorverlies begint - geslacht - familiegeschiedenis van gehoorverlies - geschiedenis van blootstelling aan lawaai - geschiedenis van hoofdtrauma - lateraliteit van gehoorverlies
|
voortdurende
|
|
progressie van gehoorverlies.
Tijdsspanne: voortdurende
|
-aanwezigheid van vestibulaire disfunctie zoals gemeten door vestibulaire testen (VNG, VEMP, draaistoel) -aanwezigheid van misvorming van het binnenoor zoals beoordeeld door temporale bot-CT en/of MRI van de hersenen en IAC indien klinisch noodzakelijk geacht
|
voortdurende
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Joshua M Levy, M.D., National Institute on Deafness and Other Communication Disorders (NIDCD)
Publicaties en nuttige links
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 200047
- 20-DC-0047
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .