Naturhistorie af autosomalt dominant høretab

Arveligt høretab er et af de mest almindelige sensoriske handicap hos nyfødte (ca. 1/1000 levendefødte)1. I øjeblikket omfatter de vigtigste behandlingsmuligheder for patienter med arveligt høretab høreapparater og cochlear implantation. Begge disse behandlingsmuligheder har begrænsninger og er ude af stand til at genoprette naturlig hørelse. I løbet af de sidste par år har adskillige undersøgelser påvist muligheden for at bruge genterapi til at forbedre hørelsen i musemodeller af humant arveligt høretab2-6. Ikke-syndromisk autosomalt dominant sensorineuralt høretab (DFNA) er et attraktivt mål for genterapi, da patienter med DFNA normalt udvikler høretab senere i barndommen eller endda voksenalderen7. Dette giver mulighed for en længere tidsperiode, hvor terapeutisk intervention kan udføres, før indtræden af ​​potentielt irreversible funktionelle og patologiske ændringer. Genomredigeringsteknologien har potentialet til at korrigere de underliggende genetiske mutationer i berørte celletyper8. I denne undersøgelse planlægger vi at vurdere effektiviteten af ​​genomredigering på dyrkede primære eller immortaliserede fibroblaster opnået fra DFNA-patienter. Disse patienter og deres familiemedlemmer vil også blive fulgt på langs for bedre at karakterisere DFNAs naturlige historie. Dette vil give basisdata for DFNA, som vil være vigtige for fortolkning af resultaterne af fremtidige kliniske forsøg med genterapi i det indre øre.

Et resumé af undersøgelsen er angivet nedenfor:

1. Primære mål

   Formål: Det primære formål med denne undersøgelse vil være at bestemme, om mutante alleler af gener, der forårsager autosomalt dominant høretab (DFNA), kan inaktiveres af genomredigeringsværktøjer.

   Undersøgelsespopulation: Ét proband pr. DFNA-mutation.

   Studiedesign: Enkeltfagsdesign.

   Resultatmål: Bestem, om genomredigering kan anvendes til at modificere mutationer i dyrkede primære eller immortaliserede fibroblaster fra patienter med ikke-syndromisk autosomalt dominant høretab. Det vigtigste resultatmål er 1) effektiviteten af ​​genomredigering i DFNA-fibroblaster og 2) specificiteten af ​​genomredigering til at målrette den mutante allel.

2. Sekundære mål

Formål: Det sekundære formål med undersøgelsen er at registrere den naturlige historie for personer med DFNA samt deres familiemedlemmer. Vi vil identificere de kliniske, audiologiske og laboratoriemarkører, der er korreleret med forskellige genetiske årsager til DFNA.

Undersøgelsespopulation: DFNA-personer og familiemedlemmer.

Studiedesign: Prospektivt longitudinelt studie.

Resultatmål: Karakteriser den naturlige historie af ikke-syndromiske autosomale dominante arvelige lidelser, der påvirker hørelsen og/eller balancen og bestemmer variabiliteten af ​​fænotyper forbundet med forskellige mutationer. De vigtigste resultatmål omfatter 1) sværhedsgraden af ​​høretab ved baseline (begyndelsen af ​​undersøgelsen) og 2) progression af høretab.