Storia naturale della perdita dell'udito autosomica dominante
Sfondo:
L'ipoacusia ereditaria è una delle disabilità sensoriali più comuni che colpiscono i neonati. Le opzioni principali per le persone con ipoacusia ereditaria sono gli apparecchi acustici e gli impianti cocleari. Entrambe le opzioni hanno i loro limiti e non ripristinano l'udito biologico. I ricercatori vogliono sapere se l'editing genetico potrebbe essere un'opzione di trattamento.
Obbiettivo:
Comprendere i geni che causano l'ipoacusia autosomica dominante non sindromica (DFNA) nelle persone con DFNA e nei loro familiari.
Eleggibilità:
Persone di età compresa tra 3 e 99 anni che hanno DFNA, familiari affetti di partecipanti iscritti con DFNA e familiari non affetti di partecipanti iscritti
Design:
I partecipanti verranno selezionati con una storia medica e uditiva. Le loro cartelle cliniche saranno esaminate.
I partecipanti saranno sottoposti a test dell'udito. Indosseranno cuffie o tappi per le orecchie. Ascolteranno toni, suoni e parole e potrebbe essere chiesto di descrivere ciò che sentono.
I partecipanti avranno test di equilibrio. Per questi, indosseranno occhiali mentre guardano le luci in movimento o mentre l'aria fredda o calda viene soffiata nelle loro orecchie. Si siederanno su una sedia rotante in una cabina buia e silenziosa. Da una posizione reclinata, alzeranno la testa mentre ascolteranno i ticchettii.
I partecipanti avranno il sangue prelevato attraverso un ago nel braccio. Del sangue verrà utilizzato per il test genetico.
Alcuni partecipanti avranno 2 biopsie cutanee. La pelle verrà lavata e verrà iniettata una medicina paralizzante. Verranno rimossi due piccoli pezzi di pelle.
I partecipanti possono sottoporsi a un esame fisico.
La partecipazione durerà fino a 20 anni. I partecipanti possono fornire aggiornamenti medici una volta all'anno.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
L'ipoacusia ereditaria è una delle disabilità sensoriali più comuni che colpisce i neonati (circa 1/1000 nati vivi)1. Attualmente, le principali opzioni terapeutiche per i pazienti con ipoacusia ereditaria comprendono gli apparecchi acustici e l'impianto cocleare. Entrambe queste opzioni di trattamento hanno dei limiti e non sono in grado di ripristinare l'udito naturale. Negli ultimi anni, diversi studi hanno dimostrato la fattibilità dell'utilizzo della terapia genica per migliorare l'udito nei modelli murini di ipoacusia ereditaria umana2-6. L'ipoacusia neurosensoriale autosomica dominante non sindromica (DFNA) è un obiettivo attraente per la terapia genica poiché i pazienti con DFNA di solito sviluppano l'ipoacusia più tardi durante l'infanzia o addirittura l'età adulta7. Ciò consente un periodo di tempo più lungo durante il quale l'intervento terapeutico può essere erogato prima dell'inizio di cambiamenti funzionali e patologici potenzialmente irreversibili. La tecnologia di modifica del genoma ha il potenziale per correggere le mutazioni genetiche sottostanti nei tipi cellulari colpiti8. In questo studio, intendiamo valutare l'efficacia dell'editing del genoma su fibroblasti primari o immortalizzati in coltura ottenuti da pazienti con DFNA. Questi pazienti ei loro familiari saranno seguiti anche longitudinalmente per meglio caratterizzare la storia naturale del DFNA. Ciò fornirà dati di base per DFNA che saranno importanti per interpretare i risultati di futuri studi clinici sulla terapia genica dell'orecchio interno.
Di seguito è riportato un riassunto dello studio:
Obiettivi primari
Obiettivo: L'obiettivo principale di questo studio sarà determinare se gli alleli mutanti dei geni che causano l'ipoacusia autosomica dominante (DFNA) possono essere inattivati dagli strumenti di modifica del genoma.
Popolazione in studio: un probando per mutazione DFNA.
Disegno dello studio: disegno a soggetto singolo.
Misure di esito: Determinare se l'editing del genoma potrebbe essere applicato per modificare le mutazioni nei fibroblasti primari in coltura o immortalizzati da pazienti con ipoacusia autosomica dominante non sindromica. Le principali misure di esito sono, 1) l'efficienza dell'editing del genoma nei fibroblasti DFNA e 2) la specificità dell'editing del genoma nel targeting dell'allele mutante.
- Obiettivi secondari
Obiettivo: L'obiettivo secondario dello studio è registrare la storia naturale delle persone con DFNA e dei loro familiari. Identificheremo i marcatori clinici, audiologici e di laboratorio correlati alle diverse cause genetiche di DFNA.
Popolazione in studio: soggetti DFNA e familiari.
Disegno dello studio: studio longitudinale prospettico.
Misure di esito: caratterizzare la storia naturale dei disturbi ereditari autosomici dominanti non sindromici che interessano l'udito e/o l'equilibrio e determinare la variabilità dei fenotipi associati a varie mutazioni. Le principali misure di esito includono, 1) la gravità della perdita dell'udito al basale (inizio dello studio) e 2) la progressione della perdita dell'udito.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Joshua M Levy, M.D.
- Numero di telefono: (240) 935-8305
- Email: joshua.levy@nih.gov
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Marcia L Mulquin, R.N.
- Numero di telefono: (227) 215-4574
- Email: mmulquin@mail.nih.gov
Luoghi di studio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
- Reclutamento
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Contatto:
- For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
- Numero di telefono: TTY8664111010 800-411-1222
- Email: prpl@cc.nih.gov
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-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
- CRITERIO DI INCLUSIONE:
- Persone affette da ipoacusia neurosensoriale ereditaria autosomica dominante, preferibilmente confermata da precedenti test genetici
- Familiari affetti da partecipanti arruolati con perdita dell'udito ereditaria autosomica dominante nota
- Familiari non affetti (volontari sani) del partecipante iscritto
- Gli adulti devono essere in grado di fornire il consenso informato
- I minori devono avere un genitore o un tutore in grado di fornire il consenso informato
- I soggetti devono avere un'età compresa tra 3 e 99 anni
CRITERI DI ESCLUSIONE:
- Le persone con ipoacusia neurosensoriale (SNHL) e/o disfunzione vestibolare periferica associata a un'eziologia non genetica come infezione, disturbi metabolici o immunologici o esposizione ad agenti ototossici come il cisplatino o gli antibiotici aminoglicosidici non saranno inclusi in questo protocollo.
- Persone con ipoacusia neurosensoriale nota per essere associata a intervento chirurgico (ad es.
rimozione del neuroma acustico, stapedectomia fallita).
I soggetti dello studio prospettico con problemi cognitivi e privi di capacità di consenso non saranno arruolati. Verrà utilizzata e documentata una lista di controllo di idoneità pre-screening per la registrazione ai sensi di questo protocollo.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Modelli osservazionali: Basato sulla famiglia
- Prospettive temporali: Prospettiva
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
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1
Pazienti con DFNA e loro familiari (affetti)
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2
Pazienti con DFNA e loro familiari (non affetti)
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Determinare se l'editing del genoma potrebbe essere applicato per modificare le mutazioni nei fibroblasti in coltura primari o immortalati da pazienti con ipoacusia autosomica dominante non sindromica.
Lasso di tempo: In corso
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Dopo la determinazione della mutazione genetica coinvolta nell'ipoacusia, verranno generati gRNA che mireranno alla mutazione nei singoli probandi.
Le misure di esito specifiche che verranno raccolte includono, 1) testare l'efficienza dei singoli gRNA nell'indurre l'editing del genoma in colture di fibroblasti primari o immortalati da pazienti DFNA e 2) valutare la specificità dei singoli gRNA nell'indurre l'editing del genoma in entrambi i mutanti10.
L'efficienza dei singoli gRNA nell'indurre l'editing del genoma sarà valutata dalla presenza di indel nell'allele mutante mediante deep sequencing.
La specificità dell'editing del genoma per ciascun gRNA sarà valutata confrontando l'efficienza dell'editing del genoma di ciascun gRNA nel bersagliare l'allele mutante rispetto all'allele wild type.
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In corso
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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gravità della perdita dell'udito al basale (inizio dello studio)
Lasso di tempo: in corso
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Le variabili di base (caratteristiche demografiche e cliniche) sono: - età di insorgenza della perdita dell'udito - sesso - storia familiare della perdita dell'udito - storia dell'esposizione al rumore - storia del trauma cranico - lateralità della perdita dell'udito
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in corso
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progressione della perdita dell'udito.
Lasso di tempo: in corso
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-presenza di disfunzione vestibolare misurata mediante test vestibolare (VNG, VEMP, sedia rotante)-presenza di malformazione dell'orecchio interno valutata mediante TC dell'osso temporale e/o RM del cervello e IAC se ritenuto clinicamente necessario
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in corso
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Joshua M Levy, M.D., National Institute on Deafness and Other Communication Disorders (NIDCD)
Pubblicazioni e link utili
Collegamenti utili
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Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 200047
- 20-DC-0047
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