Naturgeschichte des autosomal dominanten Hörverlusts

Erblicher Hörverlust ist eine der häufigsten sensorischen Behinderungen bei Neugeborenen (ca. 1/1000 Lebendgeburten)1. Die derzeit wichtigsten Behandlungsoptionen für Patienten mit erblich bedingtem Hörverlust umfassen Hörgeräte und Cochlea-Implantate. Beide Behandlungsoptionen haben Einschränkungen und sind nicht in der Lage, das natürliche Gehör wiederherzustellen. In den letzten Jahren haben mehrere Studien die Durchführbarkeit des Einsatzes von Gentherapie zur Verbesserung des Hörvermögens in Mausmodellen des menschlichen erblichen Hörverlusts demonstriert2-6. Nicht-syndromaler autosomal-dominanter sensorineuraler Hörverlust (DFNA) ist ein attraktives Ziel für die Gentherapie, da Patienten mit DFNA normalerweise später in der Kindheit oder sogar im Erwachsenenalter einen Hörverlust entwickeln7. Dies ermöglicht einen längeren Zeitraum, in dem therapeutische Interventionen durchgeführt werden können, bevor möglicherweise irreversible funktionelle und pathologische Veränderungen auftreten. Die Genome-Editing-Technologie hat das Potenzial, die zugrunde liegenden genetischen Mutationen in betroffenen Zelltypen zu korrigieren8. In dieser Studie planen wir, die Wirksamkeit der Genombearbeitung an kultivierten primären oder immortalisierten Fibroblasten zu bewerten, die von DFNA-Patienten erhalten wurden. Diese Patienten und ihre Familienmitglieder werden auch längs verfolgt, um den natürlichen Verlauf von DFNA besser zu charakterisieren. Dies wird Basisdaten für DFNA liefern, die für die Interpretation der Ergebnisse zukünftiger klinischer Studien zur Innenohr-Gentherapie wichtig sein werden.

Eine Zusammenfassung der Studie ist unten aufgeführt:

1. Hauptziele

   Ziel: Das primäre Ziel dieser Studie wird es sein festzustellen, ob mutierte Allele von Genen, die autosomal dominanten Hörverlust (DFNA) verursachen, durch Genom-Editing-Tools inaktiviert werden können.

   Studienpopulation: Ein Proband pro DFNA-Mutation.

   Studiendesign: Einzelfachdesign.

   Ergebnismessungen: Bestimmen Sie, ob die Genom-Editierung angewendet werden könnte, um Mutationen in kultivierten primären oder immortalisierten Fibroblasten von Patienten mit nicht-syndromalem autosomal-dominantem Hörverlust zu modifizieren. Die wichtigsten Ergebnisparameter sind 1) die Effizienz der Genom-Editierung in DFNA-Fibroblasten und 2) die Spezifität der Genom-Editierung bei der Ausrichtung auf das mutierte Allel.

2. Sekundäre Ziele

Ziel: Das sekundäre Ziel der Studie ist die Erfassung der natürlichen Geschichte von Personen mit DFNA sowie ihrer Familienmitglieder. Wir werden die klinischen, audiologischen und Labormarker identifizieren, die mit verschiedenen genetischen Ursachen von DFNA korrelieren.

Studienpopulation: DFNA-Probanden und Familienmitglieder.

Studiendesign: Prospektive Längsschnittstudie.

Ergebnismessungen: Charakterisieren Sie den natürlichen Verlauf nicht-syndromaler autosomal-dominant vererbter Störungen, die das Gehör und/oder das Gleichgewicht beeinträchtigen, und bestimmen Sie die Variabilität von Phänotypen, die mit verschiedenen Mutationen assoziiert sind. Die wichtigsten Ergebnisparameter umfassen 1) Schweregrad des Hörverlusts zu Studienbeginn (Beginn der Studie) und 2) Fortschreiten des Hörverlusts.