Historia natural de la pérdida auditiva autosómica dominante
Antecedentes:
La pérdida auditiva hereditaria es una de las discapacidades sensoriales más comunes que afectan a los recién nacidos. Las principales opciones para las personas con pérdida auditiva hereditaria son los audífonos y los implantes cocleares. Ambas opciones tienen sus limitaciones y no restauran la audición biológica. Los investigadores quieren saber si la edición de genes podría ser una opción de tratamiento.
Objetivo:
Comprender los genes que causan la pérdida auditiva autosómica dominante no sindrómica (DFNA) en personas con DFNA, así como en sus familiares.
Elegibilidad:
Personas de 3 a 99 años que tienen DFNA, familiares afectados de participantes inscritos con DFNA y familiares no afectados de participantes inscritos
Diseño:
Los participantes serán evaluados con un historial médico y auditivo. Sus registros médicos serán revisados.
Los participantes tendrán pruebas de audición. Llevarán auriculares o tapones para los oídos. Escucharán tonos, sonidos y palabras y se les puede pedir que describan lo que escuchan.
Los participantes tendrán pruebas de equilibrio. Para estos, usarán gafas mientras observan luces en movimiento o cuando les soplan aire frío o caliente en los oídos. Se sentarán en una silla giratoria en una cabina tranquila y oscura. Desde una posición reclinada, levantarán la cabeza mientras escuchan chasquidos.
A los participantes se les extraerá sangre a través de una aguja en el brazo. Se usará algo de sangre para las pruebas genéticas.
A algunos participantes se les realizarán 2 biopsias de piel. Se lavará la piel y se inyectará un medicamento anestésico. Se quitarán dos pequeños pedazos de piel.
Los participantes pueden tener un examen físico.
La participación tendrá una duración de hasta 20 años. Los participantes pueden dar actualizaciones médicas una vez al año.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
La pérdida auditiva hereditaria es una de las discapacidades sensoriales más comunes que afectan a los recién nacidos (aproximadamente 1/1000 nacidos vivos)1. Actualmente, las principales opciones de tratamiento para pacientes con pérdida auditiva hereditaria incluyen audífonos e implante coclear. Ambas opciones de tratamiento tienen limitaciones y son incapaces de restaurar la audición natural. En los últimos años, varios estudios han demostrado la viabilidad de utilizar la terapia génica para mejorar la audición en modelos de ratón con pérdida auditiva hereditaria humana2-6. La pérdida auditiva neurosensorial autosómica dominante (DFNA, por sus siglas en inglés) no sindrómica es un objetivo atractivo para la terapia génica, ya que los pacientes con DFNA generalmente desarrollan una pérdida auditiva más tarde durante la niñez o incluso en la edad adulta7. Esto permite un período de tiempo más largo durante el cual se puede administrar la intervención terapéutica antes del inicio de cambios funcionales y patológicos potencialmente irreversibles. La tecnología de edición del genoma tiene el potencial de corregir las mutaciones genéticas subyacentes en los tipos de células afectadas8. En este estudio, planeamos evaluar la eficacia de la edición del genoma en fibroblastos primarios o inmortalizados cultivados obtenidos de pacientes con DFNA. Estos pacientes y sus familiares también serán seguidos longitudinalmente para caracterizar mejor la historia natural de DFNA. Esto proporcionará datos de referencia para DFNA que serán importantes para interpretar los resultados de futuros ensayos clínicos de terapia génica del oído interno.
Un resumen del estudio se incluye a continuación:
Objetivos principales
Objetivo: El objetivo principal de este estudio será determinar si los alelos mutantes de los genes que causan la pérdida auditiva autosómica dominante (DFNA) pueden desactivarse mediante herramientas de edición del genoma.
Población de estudio: un probando por mutación DFNA.
Diseño del estudio: Diseño de sujeto único.
Medidas de resultado: determinar si la edición del genoma podría aplicarse para modificar mutaciones en fibroblastos primarios o inmortalizados cultivados de pacientes con pérdida auditiva autosómica dominante no sindrómica. La medida de resultado principal es 1) la eficiencia de la edición del genoma en fibroblastos DFNA y 2) la especificidad de la edición del genoma para dirigirse al alelo mutante.
- Objetivos secundarios
Objetivo: El objetivo secundario del estudio es registrar la historia natural de las personas con DFNA así como de sus familiares. Identificaremos los marcadores clínicos, audiológicos y de laboratorio correlacionados con diferentes causas genéticas de DFNA.
Población de estudio: sujetos DFNA y familiares.
Diseño del estudio: Estudio longitudinal prospectivo.
Medidas de resultado: Caracterizar la historia natural de los trastornos hereditarios autosómicos dominantes no sindrómicos que afectan la audición y/o el equilibrio y determinar la variabilidad de los fenotipos asociados con diversas mutaciones. Las principales medidas de resultado incluyen, 1) la gravedad de la pérdida auditiva al inicio (comienzo del estudio) y 2) la progresión de la pérdida auditiva.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Marcia L Mulquin, R.N.
- Número de teléfono: (240) 858-3752
- Correo electrónico: mmulquin@mail.nih.gov
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Joshua Levy, M.D.
- Número de teléfono: (240) 935-8305
- Correo electrónico: joshua.levy@nih.gov
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- Reclutamiento
- National Institutes of Health Clinical Center
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Contacto:
- For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
- Número de teléfono: TTY8664111010 800-411-1222
- Correo electrónico: prpl@cc.nih.gov
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
- Personas afectadas con pérdida auditiva neurosensorial hereditaria autosómica dominante, preferiblemente confirmada por pruebas genéticas previas
- Familiares afectados de participantes inscritos con pérdida auditiva hereditaria autosómica dominante conocida
- Miembros de la familia no afectados (voluntarios saludables) del participante inscrito
- Los adultos deben poder dar su consentimiento informado
- Los menores deben tener un padre o tutor que pueda dar su consentimiento informado
- Los sujetos deben tener entre 3 y 99 años de edad.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
- Las personas con pérdida auditiva neurosensorial (SNHL) y/o disfunción vestibular periférica asociada con una etiología no genética como infección, trastornos metabólicos o inmunológicos, o exposición a agentes ototóxicos como cisplatino o antibióticos aminoglucósidos no se incluirán en este protocolo.
- Las personas con pérdida auditiva neurosensorial que se sabe que están asociadas con una intervención quirúrgica (p.
extirpación del neuroma del acústico, estapedectomía fallida).
No se inscribirán los posibles sujetos del estudio que tengan deterioro cognitivo y carezcan de capacidad de consentimiento. Se utilizará y documentará una lista de verificación de elegibilidad de preselección para el registro bajo este protocolo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Basado en la familia
- Perspectivas temporales: Futuro
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
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1
Pacientes DFNA y sus familiares (afectados)
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2
Pacientes con DFNA y sus familiares (no afectados)
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Determinar si la edición del genoma podría aplicarse para modificar mutaciones en fibroblastos cultivados primarios o inmortalizados de pacientes con pérdida auditiva autosómica dominante no sindrómica.
Periodo de tiempo: En marcha
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Después de la determinación de la mutación genética involucrada con la pérdida auditiva, se generarán ARNg que apuntarán a la mutación en probandos individuales.
Las medidas de resultado específicas que se recopilarán incluyen: 1) probar la eficacia de los gRNA individuales para inducir la edición del genoma en cultivos de fibroblastos primarios o inmortalizados de pacientes con DFNA, y 2) evaluar la especificidad de los gRNA individuales para inducir la edición del genoma en ambos mutantes10.
La eficiencia de los gRNA individuales para inducir la edición del genoma se evaluará mediante la presencia de indels en el alelo mutante mediante secuenciación profunda.
La especificidad de la edición del genoma para cada gRNA se evaluará mediante la comparación de la eficiencia de edición del genoma de cada gRNA al dirigirse al alelo mutante frente al alelo de tipo salvaje.
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En marcha
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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severidad de la pérdida auditiva al inicio del estudio (comienzo del estudio)
Periodo de tiempo: en marcha
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Las variables basales (características demográficas y clínicas) son: - edad de inicio de la pérdida auditiva - sexo - antecedentes familiares de pérdida auditiva - antecedentes de exposición al ruido - antecedentes de traumatismo craneoencefálico - lateralidad de la pérdida auditiva
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en marcha
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Progresión de la pérdida auditiva.
Periodo de tiempo: en marcha
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-presencia de disfunción vestibular medida mediante pruebas vestibulares (VNG, VEMP, silla rotatoria) -presencia de malformación del oído interno evaluada mediante tomografía computarizada del hueso temporal y/o resonancia magnética del cerebro e IAC si se considera clínicamente necesario
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en marcha
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Joshua Levy, M.D., National Institute on Deafness and Other Communication Disorders (NIDCD)
Publicaciones y enlaces útiles
Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 200047
- 20-DC-0047
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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