본태떨림에서 프로프라놀롤과 프리미돈의 떨림 조절 기전의 병태생리학

배경: ET는 운동장애 중 가장 흔한 질환이지만 그 병리생리학은 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 중추 신경계 기능 연구는 소뇌-시상-피질 네트워크 내의 진동 활동이 ET의 병태생리학에서 중요한 역할을 한다는 것을 보여주었습니다. 이 진동 활동의 기원과 그 형성 또는 변조에서 일차 운동 피질의 잠재적인 역할은 아직 알려지지 않았습니다. 신경 병리학 연구는 ET 환자의 소뇌에서 퇴행성 구조적 변화를 발견했습니다. Propranolol과 primidone은 ET에 대한 1차 요법이며 American Academy of Neurology의 최신 지침에 따라 레벨 A 권장 사항으로 ET 치료를 위한 유일한 약물입니다. 프로프라놀롤은 베타 차단제 계열의 약물이며 프리미돈은 바르비투르산염입니다. ET 환자에 대한 효과에 대한 확실한 증거에도 불구하고 이들의 중심 작용 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 프로프라놀롤은 골격근과 근방추의 말초 베타-2 아드레날린성 수용체와 중추 베타-아드레날린성 및 세로토닌성 수용체를 통해 치료 작용을 매개하는 것으로 여겨집니다. 경구 섭취 후 프리미돈은 부분적으로 페닐에틸말론아미드(PEMA)와 페노바르비탈로 대사됩니다. 연구 결과 PEMA에 항진전 활성이 없는 것으로 나타났지만 프리미돈은 페노바르비탈 단독보다 떨림 완화에 훨씬 더 효과적입니다. 또한, 프리미돈의 항진전 효과는 그 대사물인 페노바르비탈이 생성되는 것보다 더 빨리 발생하는 것으로 나타났습니다. 이는 항진전 활성이 있는 대사되지 않은 프리미돈 화합물 때문이거나 PEMA와 페노바르비탈의 상승 작용 때문일 수 있습니다. 항진전 활성과 혈청 내 프리미돈 또는 페노바르비탈 농도 사이의 연관성은 발견되지 않았습니다. 페노바르비탈 활성은 감마-아미노부티르산(GABA) A 수용체에 대한 결합을 통해 매개되는 것으로 잘 알려져 있지만 대사되지 않은 프리미돈의 작용 메커니즘은 잘 알려져 있지 않습니다.

목표: TMS를 ​​사용하여 ET에서 primidone 및 propranolol 작용의 메커니즘을 연구합니다. 연구자들은 ET를 감소시키는 것으로 나타난 약물의 작용 메커니즘을 연구하는 것이 ET 병태생리학의 이해를 더욱 향상시킬 수 있다고 믿습니다. 소뇌는 ET 병리생리학에 관여하는 것으로 생각되기 때문에 EBCC 패러다임은 ET 환자의 소뇌 기능 장애를 평가하고 소뇌 기능 장애가 프로프라놀롤 및 프리미돈의 효과에 영향을 미치는지 여부를 보여주는 데 사용될 것입니다.

환자 및 포함/제외 기준: 50명의 환자가 추체외로 질환으로 외래 진료소에서 모집됩니다. 떨림 분류에 대한 최신 합의 진술에 따라 ET 진단을 받은 환자와 프로프라놀롤 또는 프리미돈을 시작할 환자만 포함됩니다. TMS에 대한 제외 기준이 사용됩니다. 발작 또는 정신 질환 병력이 있는 환자, 심장 박동기, 머리에 금속 물질(입 안에 치과 물질 제외) 또는 약물 펌프가 있는 환자 및 임산부는 연구에서 제외됩니다.

연구 프로토콜: 프로프라놀롤 또는 프리미돈으로 치료받은 환자는 치료 전과 치료 개시 후 3-6개월에 연구될 것입니다. 환자는 연구에 포함되는 동안 중추 신경계에 작용하는 새로운 약물을 시작할 수 없습니다. 떨림은 TETRAS 척도와 EMG 및 가속도 측정 기록을 사용하여 임상적으로 평가됩니다. 긍정적인 치료 반응은 떨림 진폭이 30% 이상 감소한 것으로 정의됩니다. 기준선에서 소뇌 기능은 SARA 척도로 임상적으로 평가되고 EBCC 패러다임을 사용하여 전기생리학적으로 평가됩니다. TMS는 운동 피질 흥분성을 연구하는 데 사용됩니다.

행동 양식:

근전도법을 이용한 가속도계: 가속도계를 사용하는 피험자에서 떨림(주파수 및 진폭)을 객관적으로 평가합니다. 3축 가속도계는 세 번째 중수골에 양측으로 부착됩니다. 동시에 EMG가 기록됩니다. 양극성 Ag/AgCl 표면 EMG 전극은 요측수근 굴근 및 요측수근 신근 근육 위에 양측으로 배치됩니다. 근전도 및 가속도 측정은 대상자가 안락 의자/휠체어에 앉아 있거나 병원 침대에 누워 있는 동안 기록됩니다. 목표 지향적인 작업을 수행하는 동안 손(무게 부하) 및 (d).

TMS(Transcranial Magnetic Stimulation) 단상 파형의 Magstim 2002 자기 자극기(Magstim Company, Carmarthenshire, Wales, UK)를 사용하여 단일 TMS 펄스를 적용합니다. 이중 TMS 펄스의 경우 Bistim 모듈과 연결된 두 개의 Magstim 2002 자극기가 사용됩니다. 자극기는 표준 그림 8 코일에 연결됩니다. 코일은 두개골과 두피의 '핫스팟' 지점 위에 접선 방향으로 배치되며 손잡이는 시상면에 대해 ~ 45°의 각도로 뒤로 향합니다. 핫스팟 포인트는 반대측 단무지 외전근(APB) 근육에 기록된 가장 큰 운동 유발 전위(MEP)를 초래하는 자극 부위로 정의됩니다. 육안 검사를 통해 핫스팟 지점을 찾을 수 있습니다. APB 근육의 MEP 진폭은 EMG로 측정됩니다.

눈깜박임 클래식 컨디셔닝(EBCC) 패러다임은 컨디셔닝(CS)과 무조건 자극(US)의 쌍을 이룬 프레젠테이션이 컨디셔닝된 눈깜빡임 반응(CR) 10,42의 생산으로 이어지는 연관 운동 학습의 프로토콜입니다. CS는 2000Hz의 주파수와 대상의 가청 역치보다 50-70dB 높은 강도(최소 80dB) 및 400밀리초 지속 시간의 톤으로 바이노럴 헤드폰을 통해 양방향으로 제공됩니다. 무조건 자극은 안와상공(supraorbital foramen) 위의 음극과 2cm 위에 양극이 있는 한 쌍의 Ag-AgCl 컵 전극을 통해 경피적 안와상신경 전기 자극에 의해 전달됩니다. 안와상 신경의 경피적 전기 자극은 200마이크로초 동안 지속되며 CS가 끝나기 200마이크로초 전에 시작되어 자극이 동시에 종료됩니다. 깜박임은 안륜근(orbicularis oculi) 근육 위에 양측으로 배치된 EMG 전극으로 기록됩니다. 테스트는 7세트로 구성됩니다. 처음 6개 세트에는 조건부-무조건 자극이 짝을 이룬 9번의 시도, US만 있는 하나의 시도, CS만 있는 하나의 시도가 있습니다. 일곱 번째 섹션에서는 CS만의 11번의 시도가 제공됩니다. 개별 테스트 중 임의의 간격(10초에서 30초)이 있으므로 습관화가 가능한 한 작아집니다.

통계 분석: 데이터 분포 또는 반복 측정 ANOVA에 따라 파라메트릭 또는 비모수 2관련 샘플 T-테스트를 ​​사용하여 치료 전후의 임상 및 TMS 측정치를 비교합니다. 퇴행 분석은 치료에 대한 반응의 인구통계학적, 임상적, 전기생리학적 예측인자를 결정하는 데 사용될 것입니다.

연구자들은 ET 환자에서 프로프라놀롤 또는 프리미돈을 복용하는 동안 호전되는 환자(반응자)와 이러한 약물을 복용하는 동안 호전되지 않는 환자(비반응자) 간에 기준선 전기생리학적 매개변수가 다를 것이라는 가설을 세웠습니다. 프로프라놀롤과 프리미돈은 반응자 사이에서 전기생리학적 매개변수의 변화 패턴이 다릅니다. 활동 떨림의 의도 구성 요소는 일반적으로 떨림의 다른 구성 요소보다 치료에 덜 반응하고 소뇌 기능 장애와 관련이 있는 것으로 보고되기 때문에 연구자들은 소뇌 기능 장애가 치료에 대한 환자의 반응과 음의 상관관계가 있을 것이라고 가정합니다.