普萘洛尔和扑米酮在特发性震颤中的震颤调节机制的病理生理学

背景：尽管 ET 是最常见的运动障碍，但其病理生理学尚未得到充分解释。 中枢神经系统功能研究表明，小脑-丘脑-皮质网络内的振荡活动在 ET 的病理生理学中起着关键作用。 这种振荡活动的起源以及初级运动皮层在其形成或调节中的潜在作用仍然未知。 神经病理学研究发现 ET 患者小脑的退行性结构变化。 普萘洛尔和扑米酮是治疗ET的一线药物，也是美国神经病学学会最新指南A级推荐治疗ET的唯一药物。 普萘洛尔是一种 β 受体阻滞剂类药物，扑米酮是一种巴比妥类药物。 尽管有确凿证据表明它们对 ET 患者有效，但它们的中枢作用机制尚未完全了解。 据信普萘洛尔通过骨骼肌和肌梭的外周β-2 肾上腺素能受体以及通过中枢β-肾上腺素能和血清素能受体介导其治疗作用。 口服摄入后，扑米酮部分代谢为苯乙基丙二酰胺 (PEMA) 和苯巴比妥。 尽管研究表明 PEMA 没有抗震颤活性，扑米酮在减轻震颤方面比单独使用苯巴比妥更有效。 此外，已经表明扑米酮的抗震作用比其代谢物苯巴比妥的产生更早。 这可能是由于未代谢的扑米酮化合物具有抗震颤活性或由于 PEMA 和苯巴比妥的协同作用。 未发现抗震活性与血清中扑米酮或苯巴比妥的浓度之间存在关联。 虽然众所周知苯巴比妥的活性是通过与 γ-氨基丁酸 (GABA) A 受体结合而介导的，但对非代谢扑米酮的作用机制知之甚少。

目的：使用 TMS 研究扑米酮和普萘洛尔在 ET 中的作用机制。 研究人员认为，研究已被证明可以减少 ET 的药物的作用机制可以进一步提高对 ET 病理生理学的理解。 由于小脑被认为与 ET 病理生理学有关，因此 EBCC 范式将用于评估 ET 患者的小脑功能障碍，并显示小脑功能障碍是否影响普萘洛尔和扑米酮的有效性。

患者和纳入/排除标准：将从门诊招募 50 名锥体外系疾病患者。 仅包括根据震颤分类的最新共识声明诊断为 ET 的患者，并且仅包括将开始服用普萘洛尔或扑米酮的患者。 将使用 TMS 的排除标准。 有癫痫病史或精神病史的患者、有心脏起搏器的患者、头部有金属材料（口腔中的牙科材料除外）或有药物泵的患者和孕妇将被排除在研究之外。

研究方案：将在治疗前和治疗开始后 3 - 6 个月对接受普萘洛尔或扑米酮治疗的患者进行研究。 在研究中，不允许患者开始使用任何对中枢神经系统有作用的新药物。 将使用 TETRAS 量表以及 EMG 和加速度计记录对震颤进行临床评估。 阳性治疗反应将被定义为震颤幅度降低 30% 或更多。 在基线时，将使用 SARA 量表对小脑功能进行临床评估，并使用 EBCC 范式进行电生理评估。 TMS 将用于研究运动皮层的兴奋性。

方法：

带肌电图的加速度计：震颤（频率和振幅）将通过加速度计客观地评估受试者。 三轴加速度计将连接到双侧第 3 掌骨。 同时将记录 EMG。 双极 Ag / AgCl 表面 EMG 电极将放置在桡侧腕屈肌和桡侧腕伸肌上。 当受试者坐在扶手椅/轮椅上或躺在医院病床上时，将记录肌电图和加速度计 (a) 在休息位置 (b) 双臂伸展（姿势条件）(c) 在姿势条件下附加 500 g 质量在执行目标导向任务（动作）时用手（负重）和（d）。

经颅磁刺激 (TMS) 将使用具有单相波形的 Magstim 2002 磁刺激器（英国威尔士卡马森郡 Magstim 公司）施加单个 TMS 脉冲。 对于双 TMS 脉冲，将使用两个与 Bistim 模块连接的 Magstim 2002 刺激器。 刺激器将连接到标准的 8 字形线圈。 线圈将与头骨相切并位于头皮上的“热点”点上方，手柄相对于矢状面以约 45° 的角度指向后方。 热点点被定义为导致在对侧拇短外展肌 (APB) 肌肉上记录的最大运动诱发电位 (MEP) 的刺激部位。 热点将通过目视检查找到。 APB 肌肉中的 MEP 振幅将用 EMG 测量。

眨眼经典条件反射 (EBCC) 范式是一种关联运动学习的协议，其中条件刺激 (CS) 和非条件刺激 (US) 的配对呈现导致条件眨眼反应 (CR) 10,42 的产生。 CS 将是一种频率为 2000 赫兹且强度比受试者的听力阈值高 50-70 分贝（但至少为 80 分贝）且持续时间为 400 毫秒的音调，将通过双耳耳机双侧呈现。 非条件刺激将通过一对 Ag-AgCl 杯电极经皮眶上神经电刺激传递，阴极在眶上孔上方，阳极在上方 2 厘米处。 眶上神经的经皮电刺激将持续 200 微秒，并将在 CS 结束前 200 微秒开始，以便刺激共同终止。 将通过双侧放置在眼轮匝肌上的 EMG 电极记录眨眼。 测试将包括七组。 在前六组中，将有 9 次配对条件-非条件刺激试验，一次仅使用 US，一次仅使用 CS。 在第七部分中，将给出 11 个仅 CS 的试验。 在个别测试中，会有一个随机间隔（从10s到30s），这样习惯化会尽可能小。

统计分析：根据数据分布或重复测量方差分析，将使用参数或非参数双相关样本 T 检验比较治疗前后的临床和 TMS 测量。 回归分析将用于确定对治疗反应的人口统计学、临床和电生理学预测因子。

研究人员假设，在 ET 患者中，基线电生理参数在服用普萘洛尔或扑米酮时会改善的患者（反应者）和服用这些药物中的任何一种时不会改善的患者（无反应者）之间会有所不同。 普萘洛尔和扑米酮会导致应答者的电生理参数发生不同模式的变化。 由于动作震颤的意向成分通常对治疗的反应程度低于震颤的其他成分，并且据报道与小脑功能障碍有关，因此研究人员假设小脑功能障碍与患者对治疗的反应呈负相关。