Pathofysiologie van tremor-modulerende mechanismen van propranolol en primidon bij essentiële tremor

Achtergrond: Hoewel ET de meest voorkomende bewegingsstoornis is, is de pathofysiologie ervan nog niet volledig opgehelderd. Functionele studies van het centrale zenuwstelsel hebben aangetoond dat oscillerende activiteit binnen de cerebello-thalamo-corticale netwerken een sleutelrol speelt in de pathofysiologie van ET. De oorsprong van deze oscillerende activiteit en de potentiële rol van de primaire motorcortex bij de vorming of modulatie ervan blijft onbekend. Neuropathologische studies vonden degeneratieve structurele veranderingen in het cerebellum van ET-patiënten. Propranolol en primidon zijn de eerstelijnstherapieën voor ET en de enige medicijnen voor de behandeling van ET met de niveau A-aanbevelingen volgens de nieuwste richtlijnen van de American Academy of Neurology. Propranolol is een bètablokker en primidon is een barbituraat. Ondanks solide bewijs van hun effectiviteit bij ET-patiënten, zijn de mechanismen van hun centrale actie nog niet volledig begrepen. Aangenomen wordt dat propranolol zijn therapeutische werking medieert via perifere bèta-2-adrenerge receptoren van skeletspieren en spierspoeltjes en via centrale bèta-adrenerge en serotonerge receptoren. Na orale inname wordt primidon gedeeltelijk gemetaboliseerd tot fenylethylmalonamide (PEMA) en fenobarbital. Hoewel de onderzoeken hebben aangetoond dat PEMA geen antitremoractiviteit heeft, is primidon veel effectiever in het verlichten van tremor dan alleen fenobarbital. Bovendien is aangetoond dat het antitremoreffect van primidon eerder optreedt dan dat de metaboliet fenobarbital wordt geproduceerd. Dit kan te wijten zijn aan het feit dat de niet-gemetaboliseerde primidonverbinding een antitremoractiviteit heeft of aan de synergetische activiteit van PEMA en fenobarbital. Er is geen verband gevonden tussen antitremoractiviteit en de concentratie van primidon of fenobarbital in het serum. Hoewel bekend is dat fenobarbital-activiteit wordt gemedieerd door binding aan gamma-aminoboterzuur (GABA) A-receptoren, is het werkingsmechanisme van niet-gemetaboliseerd primidon slecht begrepen.

Doelstellingen: Het bestuderen van de werkingsmechanismen van primidon en propranolol bij ET met behulp van TMS. De onderzoekers zijn van mening dat het bestuderen van de werkingsmechanismen van medicijnen waarvan is aangetoond dat ze ET verminderen, het begrip van ET-pathofysiologie verder kan verbeteren. Aangezien wordt aangenomen dat het cerebellum betrokken is bij ET-pathofysiologie, zal het EBCC-paradigma worden gebruikt om cerebellaire disfunctie bij ET-patiënten te evalueren en om aan te tonen of cerebellaire disfunctie de effectiviteit van propranolol en primidon beïnvloedt.

Patiënten en in- en uitsluitingscriteria: Op de polikliniek voor extrapiramidale aandoeningen worden vijftig patiënten geworven. Alleen patiënten met de diagnose ET gemaakt volgens de nieuwste consensusverklaring over de classificatie van tremoren en alleen patiënten die zullen worden gestart met propranolol of primidon zullen worden opgenomen. Uitsluitingscriteria voor TMS zullen worden gebruikt. Patiënten met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen of geestesziekte, patiënten met een pacemaker, metalen materiaal in het hoofd (behalve tandheelkundig materiaal in de mond), of met medicatiepompen en zwangere vrouwen zullen van het onderzoek worden uitgesloten.

Studieprotocol: Patiënten die met propranolol of primidon worden behandeld, zullen voorafgaand aan de behandeling en 3 tot 6 maanden na de start van de behandeling worden onderzocht. Patiënten mogen tijdens de studie geen nieuwe medicatie starten met de werking op het centrale zenuwstelsel. Tremor zal klinisch worden beoordeeld met behulp van de TETRAS-schaal en door EMG- en accelerometrie-opnamen. Positieve respons op de behandeling wordt gedefinieerd als een afname van 30% of meer in de tremoramplitude. Bij baseline zal de cerebellaire functie klinisch worden beoordeeld met de SARA-schaal en elektrofysiologisch met behulp van het EBCC-paradigma. TMS zal worden gebruikt om de prikkelbaarheid van de motorische cortex te bestuderen.

methoden:

Accelerometrie met elektromyografie: Tremor (frequentie en amplitude) zal objectief worden geëvalueerd bij proefpersonen met accelerometrie. Een triaxiale versnellingsmeter wordt bilateraal aan het 3e middenhandsbeentje bevestigd. Tegelijkertijd wordt EMG opgenomen. Bipolaire Ag/AgCl oppervlakte-EMG-elektroden worden bilateraal over de musculus flexor carpi radialis en de musculus extensor carpi radialis geplaatst. Elektromyografie en accelerometrie worden opgenomen terwijl proefpersonen in een leunstoel/rolstoel zitten of in een ziekenhuisbed liggen (a) in rustpositie (b) met uitgestrekte armen (houdingsconditie) (c) in de houdingsconditie met 500 g massa eraan vast naar de hand (gewichtsbelasting) en (d) tijdens het uitvoeren van een doelgerichte taak (actie).

Transcraniële magnetische stimulatie (TMS) Enkele TMS-pulsen zullen worden toegepast met behulp van Magstim 2002 magnetische stimulator met monofasische golfvorm (Magstim Company, Carmarthenshire, Wales, VK). Voor dubbele TMS-pulsen worden twee Magstim 2002-stimulatoren gebruikt die zijn aangesloten op de Bistim-module. De stimulatoren worden aangesloten op een standaard 8-spoel. De spoel wordt tangentieel ten opzichte van de schedel en over het 'hotspot'-punt op de hoofdhuid geplaatst, met het handvat naar achteren gericht in een hoek van ~ 45 ° ten opzichte van het sagittale vlak. Hotspot-punt wordt gedefinieerd als stimulatieplaats die resulteert in de grootste motor evoked potentials (MEP's) geregistreerd over de contralaterale abductor pollicis brevis (APB) spier. Een hotspot-punt wordt gevonden door visuele inspectie. De MEP-amplitude in de APB-spier wordt gemeten met EMG.

Het Eyeblink Classic Conditioning (EBCC)-paradigma is een protocol van associatief motorisch leren waarin gepaarde presentatie van een geconditioneerde (CS) en ongeconditioneerde stimulus (US) leidt tot de productie van een geconditioneerde eyeblink-respons (CR) 10,42. De CS wordt een toon met een frequentie van 2000 Hz en een sterkte van 50-70 dB hoger dan de gehoordrempel van de proefpersoon (maar minimaal 80 dB) en een duur van 400 milliseconden die bilateraal wordt gepresenteerd via een binaurale hoofdtelefoon. De ongeconditioneerde stimulus wordt afgegeven door percutane elektrische stimulatie van de supraorbitale zenuw via een paar Ag-AgCl-kopelektroden met de kathode over het supraorbitale foramen en de anode 2 cm erboven. Percutane elektrische stimulatie van de supraorbitale zenuw duurt 200 microseconden en begint 200 microseconden voor het einde van de CS, zodat de stimuli gelijktijdig eindigen. Knipperen wordt geregistreerd met EMG-elektroden die bilateraal over de orbicularis oculi-spieren zijn geplaatst. De test zal bestaan ​​uit zeven sets. In de eerste zes sets zijn er negen proeven met gepaarde geconditioneerde-ongeconditioneerde stimuli, één proef met de enige VS en één proef met alleen CS. In de zevende sectie worden elf pogingen van alleen CS gegeven. Tussen de individuele testen zal er een willekeurig interval zijn (van 10s tot 30s), zodat de gewenning zo klein mogelijk zal zijn.

Statistische analyse: Klinische en TMS-metingen voor en na de behandeling zullen worden vergeleken met behulp van parametrische of niet-parametrische T-test met twee gerelateerde steekproeven, afhankelijk van de gegevensdistributie of ANOVA met herhaalde metingen. Regressieanalyses zullen worden gebruikt om demografische, klinische en elektrofysiologische voorspellers van respons op behandeling te bepalen.

Onderzoekers veronderstellen dat bij ET-patiënten de elektrofysiologische basisparameters zullen verschillen tussen patiënten die zullen verbeteren tijdens het gebruik van propranolol of primidon (responders) en patiënten die niet zullen verbeteren tijdens het gebruik van een van deze medicijnen (non-responders). Propranolol en primidon zullen bij responders een ander patroon van verandering in elektrofysiologische parameters veroorzaken. Aangezien de intentiecomponent van actietremor gewoonlijk in mindere mate op behandeling reageert dan andere componenten van tremor en naar verluidt in verband wordt gebracht met cerebellaire disfunctie, veronderstellen de onderzoekers dat cerebellaire disfunctie negatief zal correleren met de reactie van de patiënt op de behandeling.