Fisiopatologia dos Mecanismos de Modulação do Tremor do Propranolol e da Primidona no Tremor Essencial

Introdução: Embora o TE seja o mais comum dos distúrbios do movimento, sua fisiopatologia ainda não foi totalmente esclarecida. Estudos funcionais do sistema nervoso central mostraram que a atividade oscilatória dentro das redes cerebelo-tálamo-corticais desempenha um papel fundamental na fisiopatologia do TE. A origem dessa atividade oscilatória e o papel potencial do córtex motor primário em sua formação ou modulação permanecem desconhecidos. Estudos neuropatológicos encontraram alterações estruturais degenerativas no cerebelo de pacientes com TE. Propranolol e primidona são as terapias de primeira linha para ET e os únicos medicamentos para tratamento de ET com as recomendações de nível A de acordo com as diretrizes mais recentes da Academia Americana de Neurologia. O propranolol é uma classe de medicamentos betabloqueadores e a primidona é um barbitúrico. Apesar de sólidas evidências de sua eficácia em pacientes com TE, os mecanismos de sua ação central ainda não são totalmente compreendidos. Acredita-se que o propranolol medeie sua ação terapêutica por meio de receptores beta-2 adrenérgicos periféricos de músculos esqueléticos e fusos musculares e por meio de receptores beta-adrenérgicos e serotoninérgicos centrais. Após ingestão oral, a primidona é parcialmente metabolizada em feniletilmalonamida (PEMA) e fenobarbital. Embora os estudos tenham mostrado que o PEMA não tem atividade antitremor, a primidona é muito mais eficaz no alívio do tremor do que o fenobarbital sozinho. Além disso, foi demonstrado que o efeito antitremor da primidona ocorre mais cedo do que o seu metabólito fenobarbital é produzido. Isto pode ser devido ao composto de primidona não metabolizado ter uma atividade anti-tremor ou devido à atividade sinérgica de PEMA e fenobarbital. Não foi encontrada associação entre a atividade antitremor e a concentração de primidona ou fenobarbital no soro. Embora a atividade do fenobarbital seja bem conhecida por ser mediada pela ligação aos receptores do ácido gama-aminobutírico (GABA) A, o mecanismo de ação da primidona não metabolizada é pouco compreendido.

Objetivos: Estudar os mecanismos de ação da primidona e do propranolol no TE com o uso do TMS. Os pesquisadores acreditam que estudar os mecanismos de ação dos medicamentos que demonstraram reduzir o TE pode melhorar ainda mais a compreensão da fisiopatologia do TE. Uma vez que se acredita que o cerebelo esteja envolvido na fisiopatologia do TE, o paradigma EBCC será usado para avaliar a disfunção cerebelar em pacientes com TE e para mostrar se a disfunção cerebelar influencia a eficácia do propranolol e da primidona.

Pacientes e critérios de inclusão/exclusão: Serão recrutados 50 pacientes do ambulatório de distúrbios extrapiramidais. Serão incluídos apenas pacientes com diagnóstico de TE feito de acordo com o mais novo consenso sobre a classificação de tremores e apenas pacientes que iniciarão propranolol ou primidona. Serão usados ​​critérios de exclusão para TMS. Pacientes com histórico de convulsões ou doença mental, pacientes com marca-passo cardíaco, material metálico na cabeça (exceto material dentário na boca) ou com bombas de medicação e mulheres grávidas serão excluídos do estudo.

Protocolo do estudo: Os pacientes tratados com propranolol ou primidona serão estudados antes do tratamento e 3 a 6 meses após o início do tratamento. Os pacientes não poderão iniciar qualquer novo medicamento com ação no sistema nervoso central, enquanto incluídos no estudo. O tremor será avaliado clinicamente usando a escala TETRAS e por EMG e registros de acelerometria. A resposta positiva ao tratamento será definida como uma diminuição de 30% ou mais na amplitude do tremor. Na linha de base, a função cerebelar será avaliada clinicamente com a escala SARA e eletrofisiologicamente usando o paradigma EBCC. O TMS será usado para estudar a excitabilidade do córtex motor.

Métodos:

Acelerometria com eletromiografia: O tremor (frequência e amplitude) será avaliado objetivamente nos sujeitos com acelerometria. Um acelerômetro triaxial será conectado ao 3º osso metacarpo bilateralmente. Simultaneamente, o EMG será registrado. Eletrodos de EMG de superfície Bipolar Ag/AgCl serão colocados sobre os músculos flexor radial do carpo e extensor radial do carpo bilateralmente. A eletromiografia e a acelerometria serão registradas enquanto os indivíduos estiverem sentados em uma poltrona/cadeira de rodas ou deitados em uma cama de hospital (a) na posição de repouso (b) com os braços estendidos (condição postural) (c) na condição postural com 500 g de massa anexada para a mão (carga de peso) e (d) durante a execução de uma tarefa direcionada a um objetivo (ação).

Estimulação magnética transcraniana (EMT) Pulsos únicos de TMS serão aplicados usando estimulador magnético Magstim 2002 com forma de onda monofásica (Magstim Company, Carmarthenshire, País de Gales, Reino Unido). Para pulsos TMS duplos, serão usados ​​dois estimuladores Magstim 2002 conectados ao módulo Bistim. Os estimuladores serão conectados a uma bobina em forma de 8 padrão. A bobina será posicionada tangencialmente ao crânio e sobre o ponto 'hotspot' no couro cabeludo, com o cabo apontando para trás em um ângulo de ~ 45° em relação ao plano sagital. O ponto de acesso é definido como o local de estimulação que resulta nos maiores potenciais evocados motores (MEPs) registrados sobre o músculo abdutor curto do polegar (APB) contralateral. Um ponto de acesso será encontrado por inspeção visual. A amplitude de MEP no músculo APB será medida com EMG.

O paradigma do condicionamento clássico do piscar de olhos (EBCC) é um protocolo de aprendizado motor associativo no qual a apresentação pareada de um estímulo condicionado (CS) e incondicionado (US) leva à produção de uma resposta condicionada do piscar de olhos (CR) 10,42. O CS será um tom com frequência de 2000 Hz e intensidade de 50-70 dB acima do limiar auditivo do sujeito (mas pelo menos 80 dB) e duração de 400 milissegundos que será apresentado bilateralmente por meio de fones de ouvido binaurais. O estímulo incondicionado será fornecido por estimulação elétrica percutânea do nervo supraorbital por meio de um par de eletrodos de copo Ag-AgCl com o cátodo sobre o forame supraorbital e o ânodo 2 cm acima. A eletroestimulação percutânea do nervo supraorbitário terá duração de 200 microssegundos e iniciará 200 microssegundos antes do término do EC para que os estímulos coterminem. O piscar será registrado com eletrodos EMG colocados bilateralmente sobre os músculos orbiculares dos olhos. O teste consistirá em sete séries. Nas primeiras seis séries, haverá nove tentativas com estímulos condicionados-incondicionados pareados, uma tentativa apenas com US e uma tentativa apenas com CS. Na sétima seção, serão dadas onze tentativas de apenas CS. Entre os testes individuais, haverá um intervalo aleatório (de 10s a 30s), para que a habituação seja a menor possível.

Análise estatística: Medidas clínicas e TMS antes e depois do tratamento serão comparadas usando teste T paramétrico ou não paramétrico de duas amostras relacionadas, dependendo da distribuição dos dados ou ANOVA de medidas repetidas. Análises de regressão serão usadas para determinar preditores demográficos, clínicos e eletrofisiológicos de resposta ao tratamento.

A hipótese dos investigadores é que, em pacientes com TE, os parâmetros eletrofisiológicos basais serão diferentes entre os pacientes que melhorarão enquanto estiverem tomando propranolol ou primidona (responsivos) e os pacientes que não melhorarão enquanto tomarem qualquer um desses medicamentos (não responderão). O propranolol e a primidona causarão um padrão diferente de alteração nos parâmetros eletrofisiológicos entre os respondedores. Como o componente intencional do tremor de ação geralmente responde ao tratamento em menor grau do que outros componentes do tremor e é relatado como associado à disfunção cerebelar, os investigadores levantam a hipótese de que a disfunção cerebelar se correlacionará negativamente com a resposta do paciente ao tratamento.