A propranolol és a primidon tremor-moduláló mechanizmusainak patofiziológiája esszenciális tremorban

Háttér: Bár az ET a mozgászavarok közül a leggyakoribb, patofiziológiája még nem teljesen tisztázott. A központi idegrendszer funkcionális vizsgálatai kimutatták, hogy a cerebello-thalamo-corticalis hálózatokon belüli oszcillációs aktivitás kulcsszerepet játszik az ET patofiziológiájában. Ennek az oszcillációs tevékenységnek az eredete és az elsődleges motoros kéreg lehetséges szerepe annak kialakulásában vagy modulációjában továbbra sem ismert. A neuropatológiai vizsgálatok degeneratív szerkezeti elváltozásokat találtak ET-betegek kisagyában. A propranolol és a primidon az ET első vonalbeli terápiái, és az egyedüli gyógyszerek az ET kezelésére az Amerikai Neurológiai Akadémia legújabb irányelvei szerint, az A-szintű ajánlásokkal. A propranolol egy béta-blokkoló gyógyszercsoport, a primidon pedig egy barbiturát. Annak ellenére, hogy szilárd bizonyítékok támasztják alá hatékonyságukat ET betegekben, központi hatásuk mechanizmusa még nem teljesen ismert. Úgy gondolják, hogy a propranolol terápiás hatását a vázizmok és az izomorsók perifériás béta-2 adrenerg receptorain, valamint a központi béta-adrenerg és szerotoninerg receptorokon keresztül közvetíti. Szájon át történő bevétel után a primidon részben fenil-etil-malonamiddá (PEMA) és fenobarbitállá metabolizálódik. Annak ellenére, hogy a vizsgálatok kimutatták, hogy a PEMA-nak nincs remegés elleni hatása, a primidon sokkal hatékonyabban csillapítja a tremort, mint a fenobarbitál önmagában. Ezenkívül kimutatták, hogy a primidon remegés elleni hatása hamarabb jelentkezik, mint metabolitja, a fenobarbitál. Ennek oka lehet a nem metabolizálódó primidon vegyület, amely remegés ellenes hatással rendelkezik, vagy a PEMA és a fenobarbitál szinergetikus aktivitása miatt. Nem találtak összefüggést a tremor elleni aktivitás és a primidon vagy fenobarbitál szérumkoncentrációja között. Míg köztudott, hogy a fenobarbitál aktivitása a gamma-amino-vajsav (GABA) A receptorokhoz való kötődésen keresztül közvetítődik, a nem metabolizálódó primidon hatásmechanizmusa kevéssé ismert.

Célok: A primidon és propranolol hatásmechanizmusainak tanulmányozása ET-ben TMS alkalmazásával. A kutatók úgy vélik, hogy az ET-t csökkentő gyógyszerek hatásmechanizmusainak tanulmányozása tovább javíthatja az ET patofiziológiájának megértését. Mivel a cerebellumról úgy gondolják, hogy részt vesz az ET patofiziológiájában, az EBCC paradigmát fogják használni az ET betegek kisagyi diszfunkciójának értékelésére, és annak kimutatására, hogy a cerebelláris diszfunkció befolyásolja-e a propranolol és a primidon hatékonyságát.

Betegek és felvételi/kizárási kritériumok: Ötven beteget vesznek fel az extrapiramidális rendellenességek járóbeteg-klinikájáról. Csak azok a betegek szerepelnek, akiknél az ET diagnózisát a tremorok osztályozásáról szóló legújabb konszenzusos nyilatkozat szerint állapították meg, és csak azokat a betegeket, akiknél propranolol- vagy primidon-kezelést kezdenek. A TMS kizárási kritériumait alkalmazzuk. Kizárják a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében görcsrohamok vagy mentális betegségek szerepelnek, szívritmus-szabályozóval, fém anyaggal a fejükben (kivéve a szájban lévő fogászati ​​anyaggal), vagy gyógyszeres pumpával, valamint terhes nőket.

Vizsgálati protokoll: A propranolollal vagy primidonnal kezelt betegeket a kezelés előtt és a kezelés megkezdése után 3-6 hónappal megvizsgálják. A betegek nem kezdhetnek el semmilyen új, a központi idegrendszerre ható gyógyszert, amíg részt vesznek a vizsgálatban. A tremor klinikai értékelése a TETRAS skála, valamint EMG és gyorsulásmérő felvételek segítségével történik. Pozitív kezelési válasz a tremor amplitúdójának legalább 30%-os csökkenése. Kiinduláskor a cerebelláris funkciót klinikailag a SARA skálával, elektrofiziológiailag pedig az EBCC paradigmája alapján értékeljük. A TMS-t a motoros kéreg ingerlékenységének tanulmányozására fogják használni.

Mód:

Gyorsulásmérő elektromiográfiával: A tremort (frekvencia és amplitúdó) objektíven értékeljük az alanyoknál gyorsulásmérővel. A 3. kézközépcsonthoz bilaterálisan egy triaxiális gyorsulásmérőt rögzítenek. Ezzel egyidejűleg az EMG is rögzítésre kerül. A bipoláris Ag / AgCl felületi EMG elektródákat a flexor carpi radialis és az extensor carpi radialis izomra helyezik kétoldalt. Az elektromiográfiát és a gyorsulásmérést akkor rögzítik, amikor az alany egy karosszékben/kerekesszékben ül vagy egy kórházi ágyban fekszik (a) nyugalmi helyzetben (b) kinyújtott karral (testtartási állapot) (c) testtartási állapotban 500 g tömeggel. a kézre (súlyterhelés) és (d) célirányos feladat (cselekvés) végrehajtása közben.

Transzkraniális mágneses stimuláció (TMS) Egyetlen TMS impulzusokat alkalmazunk Magstim 2002 mágneses stimulátorral, monofázisos hullámformával (Magstim Company, Carmarthenshire, Wales, Egyesült Királyság). A kettős TMS impulzusokhoz két Magstim 2002 stimulátort használnak a Bistim modulhoz csatlakoztatva. A stimulátorokat egy szabványos 8-as számú tekercshez kell csatlakoztatni. A tekercset érintőlegesen kell elhelyezni a koponyát és a fejbőr „hotspot” pontja fölött, a fogantyú hátrafelé mutat, ~ 45°-os szögben a szagittális síkhoz képest. A hotspot pont úgy definiálható, mint a stimulációs hely, amely a legnagyobb motoros kiváltott potenciált (MEP) eredményezi, amelyet az ellenoldali abductor pollicis brevis (APB) izom felett regisztráltak. A hotspot pontot szemrevételezéssel találja meg. Az APB izom MEP amplitúdóját EMG-vel mérjük.

A klasszikus szempillantás-kondicionálás (EBCC) paradigma az asszociatív motoros tanulás protokollja, amelyben a kondicionált (CS) és a feltétel nélküli inger (US) páros bemutatása feltételes szempillantás-válasz (CR) kialakulásához vezet 10,42. A CS egy 2000 Hz-es frekvenciájú és 50-70 dB-lel magasabb erősségű hang lesz, mint az alany hallásküszöbe (de legalább 80 dB), időtartama pedig 400 ezredmásodperc, amelyet kétoldalúan, binaurális fejhallgatón keresztül mutatnak be. A feltétel nélküli inger perkután supraorbitális idegi elektromos stimulációval történik, egy pár Ag-AgCl csészeelektródán keresztül, a katóddal a supraorbitális foramen felett és az anóddal 2 cm-rel felette. A szupraorbitális ideg perkután elektromos stimulációja 200 mikroszekundumig tart, és 200 mikromásodperccel a CS vége előtt kezdődik, így az ingerek egyidejűleg véget érnek. A pislogást az orbicularis oculi izmok felett kétoldalt elhelyezett EMG elektródákkal rögzítjük. A teszt hét sorozatból fog állni. Az első hat készletben kilenc kísérlet lesz páros feltételes-feltétel nélküli ingerekkel, egy kísérlet az egyetlen US-val és egy próba csak CS-vel. A hetedik részben tizenegy próbát adnak csak CS-vel. Az egyéni tesztek között lesz egy véletlenszerű intervallum (10 másodperctől 30 másodpercig), hogy a szoktatás a lehető legkisebb legyen.

Statisztikai elemzés: A kezelés előtti és utáni klinikai és TMS méréseket paraméteres vagy nem paraméteres, két összefüggő mintás T-teszttel hasonlítjuk össze, az adatok eloszlásától vagy az ismételt mérések ANOVA-tól függően. Regressziós elemzéseket alkalmaznak a kezelésre adott válasz demográfiai, klinikai és elektrofiziológiai előrejelzőinek meghatározására.

A kutatók azt feltételezik, hogy ET-betegeknél az elektrofiziológiai kiindulási paraméterek különbözni fognak azon betegek között, akik javulnak a propranolol vagy primidon szedése közben (reszponderek), illetve azon betegek között, akiknél nem javulnak ezek a gyógyszerek (nem reagálók). A propranolol és a primidon az elektrofiziológiai paraméterekben eltérő változást idéz elő a reagálók között. Mivel az akciós tremor szándékos összetevője általában kisebb mértékben reagál a kezelésre, mint a tremor többi összetevője, és a jelentések szerint összefüggésbe hozható a cerebelláris diszfunkcióval, a kutatók feltételezik, hogy a cerebelláris diszfunkció negatívan korrelál a beteg kezelésre adott válaszával.