Patofizjologia mechanizmów modulujących drżenie propranololu i prymidonu w drżeniu samoistnym

Wstęp: Chociaż drżenie samoistne jest najczęstszym zaburzeniem ruchowym, jego patofizjologia nie została jeszcze w pełni wyjaśniona. Badania funkcjonalne ośrodkowego układu nerwowego wykazały, że aktywność oscylacyjna w sieciach móżdżkowo-wzgórzowo-korowych odgrywa kluczową rolę w patofizjologii ET. Pochodzenie tej aktywności oscylacyjnej i potencjalna rola pierwotnej kory ruchowej w jej tworzeniu lub modulacji pozostają nieznane. Badania neuropatologiczne wykazały zwyrodnieniowe zmiany strukturalne w móżdżku pacjentów z ET. Propranolol i prymidon są lekami pierwszego rzutu w leczeniu drżenia samoistnego i jedynymi lekami do leczenia drżenia samoistnego z zaleceniami poziomu A według najnowszych wytycznych Amerykańskiej Akademii Neurologii. Propranolol jest lekiem z grupy beta-blokerów, a prymidon jest barbituranem. Pomimo solidnych dowodów na ich skuteczność u pacjentów z drżeniem samoistnym, mechanizmy ich ośrodkowego działania nie są jeszcze w pełni poznane. Uważa się, że propranolol pośredniczy w działaniu terapeutycznym poprzez obwodowe receptory beta-2 adrenergiczne mięśni szkieletowych i wrzecion mięśniowych oraz poprzez ośrodkowe receptory beta-adrenergiczne i serotoninergiczne. Po przyjęciu doustnym prymidon jest częściowo metabolizowany do fenyloetylomalonamidu (PEMA) i fenobarbitalu. Chociaż badania wykazały, że PEMA nie ma działania przeciwdrżenia, prymidon jest znacznie skuteczniejszy w łagodzeniu drżenia niż sam fenobarbital. Ponadto wykazano, że działanie przeciwdrgawkowe prymidonu występuje wcześniej niż wytwarzany jest jego metabolit fenobarbital. Może to wynikać z niemetabolizowanego związku prymidonu, który ma działanie przeciwdrgawkowe lub z synergistycznego działania PEMA i fenobarbitalu. Nie stwierdzono związku między działaniem przeciwdrgawkowym a stężeniem prymidonu lub fenobarbitalu w surowicy. Chociaż dobrze wiadomo, że aktywność fenobarbitalu zachodzi poprzez wiązanie z receptorami kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) A, mechanizm działania niemetabolizowanego prymidonu jest słabo poznany.

Cel: Zbadanie mechanizmów działania prymidonu i propranololu w ET za pomocą TMS. Badacze uważają, że badanie mechanizmów działania leków, które, jak wykazano, zmniejszają ET, może jeszcze bardziej poprawić zrozumienie patofizjologii ET. Ponieważ uważa się, że móżdżek jest zaangażowany w patofizjologię ET, paradygmat EBCC zostanie wykorzystany do oceny dysfunkcji móżdżku u pacjentów z ET oraz do wykazania, czy dysfunkcja móżdżku wpływa na skuteczność propranololu i prymidonu.

Pacjenci i kryteria włączenia/wyłączenia: Pięćdziesięciu pacjentów zostanie zwerbowanych z ambulatorium z powodu zaburzeń pozapiramidowych. Uwzględnieni zostaną tylko pacjenci z rozpoznaniem ET postawionym zgodnie z najnowszym konsensusem dotyczącym klasyfikacji drżenia i tylko pacjenci, u których rozpocznie się leczenie propranololem lub prymidonem. Zastosowane zostaną kryteria wykluczenia dla TMS. Pacjenci z napadami padaczkowymi lub chorobami psychicznymi w wywiadzie, pacjenci z rozrusznikiem serca, metalowym materiałem w głowie (z wyjątkiem materiału dentystycznego w jamie ustnej) lub z pompami do leków oraz kobiety w ciąży zostaną wykluczeni z badania.

Protokół badania: Pacjenci leczeni propranololem lub prymidonem będą badani przed leczeniem i 3 - 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Pacjenci nie będą mogli rozpocząć żadnego nowego leku o działaniu na ośrodkowy układ nerwowy, dopóki zostaną włączeni do badania. Drżenie zostanie ocenione klinicznie za pomocą skali TETRAS oraz zapisów EMG i akcelerometrii. Dodatnia odpowiedź na leczenie zostanie zdefiniowana jako zmniejszenie amplitudy drżenia o 30% lub więcej. Wyjściowa funkcja móżdżku zostanie oceniona klinicznie za pomocą skali SARA i elektrofizjologicznie za pomocą paradygmatu EBCC. TMS zostanie wykorzystany do badania pobudliwości kory ruchowej.

Metody:

Akcelerometria z elektromiografią: Drżenie (częstotliwość i amplituda) zostanie obiektywnie ocenione u pacjentów z akcelerometrią. Trójosiowy akcelerometr zostanie przymocowany obustronnie do trzeciej kości śródręcza. Równocześnie zostanie zarejestrowane EMG. Dwubiegunowe elektrody Ag/AgCl do powierzchniowego EMG zostaną umieszczone nad mięśniem zginaczem promieniowym nadgarstka i mięśniem prostownikiem promieniowym nadgarstka obustronnie. Elektromiografia i akcelerometria będą rejestrowane, gdy badani będą siedzieć w fotelu/wózku inwalidzkim lub leżeć w łóżku szpitalnym (a) w pozycji spoczynkowej (b) z wyciągniętymi ramionami (stan posturalny) (c) w stanie posturalnym z przyczepionym obciążnikiem 500 g do ręki (obciążenie) oraz (d) podczas wykonywania zadania ukierunkowanego na cel (akcja).

Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS) Pojedyncze impulsy TMS będą stosowane przy użyciu stymulatora magnetycznego Magstim 2002 z jednofazowym kształtem fali (Magstim Company, Carmarthenshire, Walia, Wielka Brytania). Do podwójnych impulsów TMS wykorzystane zostaną dwa stymulatory Magstim 2002 połączone z modułem Bistim. Stymulatory zostaną podłączone do standardowej cewki ósemkowej. Cewka zostanie umieszczona stycznie do czaszki i nad „gorącym punktem” na skórze głowy, z uchwytem skierowanym do tyłu pod kątem ~ 45° w stosunku do płaszczyzny strzałkowej. Punkt gorący jest definiowany jako miejsce stymulacji, w wyniku którego powstają największe motoryczne potencjały wywołane (MEP) zarejestrowane w przeciwległym mięśniu odwodziciela krótkiego kciuka (APB). Punkt hotspot zostanie znaleziony przez oględziny. Amplituda MEP w mięśniu APB będzie mierzona za pomocą EMG.

Paradygmat warunkowania klasycznego mrugnięcia okiem (EBCC) jest protokołem asocjacyjnego uczenia się motorycznego, w którym sparowana prezentacja bodźca warunkowego (CS) i bezwarunkowego (US) prowadzi do wytworzenia warunkowej odpowiedzi mrugnięcia okiem (CR) 10,42. CS będzie tonem o częstotliwości 2000 Hz i sile o 50-70 dB wyższej niż próg słyszenia badanego (ale co najmniej 80 dB) i czasie trwania 400 milisekund, który będzie prezentowany obustronnie przez słuchawki obuuszne. Bodziec bezwarunkowy zostanie dostarczony przez przezskórną stymulację elektryczną nerwu nadoczodołowego przez parę elektrod kubkowych Ag-AgCl z katodą nad otworem nadoczodołowym i anodą 2 cm powyżej. Przezskórna stymulacja elektryczna nerwu nadoczodołowego będzie trwała 200 mikrosekund i rozpocznie się 200 mikrosekund przed końcem CS, tak aby bodźce się zbiegły. Mruganie będzie rejestrowane za pomocą elektrod EMG umieszczonych obustronnie nad mięśniami okrężnymi oka. Test będzie składał się z siedmiu zestawów. W pierwszych sześciu zestawach będzie dziewięć prób z sparowanymi bodźcami warunkowymi-bezwarunkowymi, jedna próba z samym US i jedna próba z samym CS. W siódmej sekcji zostanie podanych jedenaście prób tylko CS. Wśród poszczególnych testów będzie losowy interwał (od 10s do 30s), tak aby przyzwyczajenie było jak najmniejsze.

Analiza statystyczna: Pomiary kliniczne i TMS przed i po leczeniu zostaną porównane przy użyciu parametrycznego lub nieparametrycznego testu T dla dwóch powiązanych próbek, w zależności od rozkładu danych lub ANOVA z powtarzanymi pomiarami. Analizy regresji zostaną wykorzystane do określenia demograficznych, klinicznych i elektrofizjologicznych predyktorów odpowiedzi na leczenie.

Badacze postawili hipotezę, że u pacjentów z drżeniem samoistnym wyjściowe parametry elektrofizjologiczne będą się różnić między pacjentami, u których nastąpi poprawa podczas przyjmowania propranololu lub prymidonu (osoby reagujące na leczenie) i pacjentami, u których nie nastąpi poprawa podczas przyjmowania któregokolwiek z tych leków (osoby niereagujące na leczenie). Propranolol i prymidon spowodują inny wzorzec zmian parametrów elektrofizjologicznych wśród osób reagujących. Ponieważ składowa intencji drżenia czynnościowego zwykle reaguje na leczenie w mniejszym stopniu niż inne składowe drżenia i jest powiązana z dysfunkcją móżdżku, badacze stawiają hipotezę, że dysfunkcja móżdżku będzie ujemnie skorelowana z odpowiedzią pacjenta na leczenie.