Physiopathologie des mécanismes de modulation des tremblements du propranolol et de la primidone dans le tremblement essentiel

Contexte : Bien que l'ET soit le trouble du mouvement le plus courant, sa physiopathologie n'a pas encore été entièrement expliquée. Des études fonctionnelles du système nerveux central ont montré que l'activité oscillatoire au sein des réseaux cérébello-thalamo-corticaux joue un rôle clé dans la physiopathologie de l'ET. L'origine de cette activité oscillatoire et le rôle potentiel du cortex moteur primaire dans sa formation ou sa modulation restent inconnus. Des études neuropathologiques ont trouvé des changements structurels dégénératifs dans le cervelet des patients ET. Le propranolol et la primidone sont les thérapies de première ligne pour l'ET et les seuls médicaments pour traiter l'ET avec les recommandations de niveau A selon les dernières directives de l'American Academy of Neurology. Le propranolol est une classe de médicaments bêta-bloquants et la primidone est un barbiturique. Malgré des preuves solides de leur efficacité chez les patients ET, les mécanismes de leur action centrale ne sont pas encore entièrement compris. On pense que le propranolol médie son action thérapeutique par les récepteurs bêta-2 adrénergiques périphériques des muscles squelettiques et des fuseaux musculaires et par les récepteurs bêta-adrénergiques et sérotoninergiques centraux. Après prise orale, la primidone est partiellement métabolisée en phényléthylmalonamide (PEMA) et en phénobarbital. Même si les études ont montré que le PEMA n'a pas d'activité anti-tremblement, la primidone est beaucoup plus efficace pour soulager les tremblements que le phénobarbital seul. De plus, il a été démontré que l'effet anti-tremblement de la primidone se produit plus tôt que son métabolite phénobarbital n'est produit. Cela peut être dû au composé primidone non métabolisé ayant une activité anti-tremblement ou dû à l'activité synergique du PEMA et du phénobarbital. Aucune association entre l'activité anti-tremblement et la concentration de primidone ou de phénobarbital dans le sérum n'a été trouvée. Bien que l'activité du phénobarbital soit bien connue pour être médiée par la liaison aux récepteurs de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) A, le mécanisme d'action de la primidone non métabolisée est mal compris.

Objectifs : Étudier les mécanismes d'action de la primidone et du propranolol dans l'ET avec l'utilisation de TMS. Les chercheurs pensent que l'étude des mécanismes d'action des médicaments dont il a été démontré qu'ils réduisent l'ET peut encore améliorer la compréhension de la physiopathologie de l'ET. Puisque le cervelet est supposé être impliqué dans la physiopathologie ET, le paradigme EBCC sera utilisé pour évaluer le dysfonctionnement cérébelleux chez les patients ET et pour montrer si le dysfonctionnement cérébelleux influence l'efficacité du propranolol et de la primidone.

Patients et critères d'inclusion/exclusion : Cinquante patients seront recrutés en ambulatoire pour troubles extrapyramidaux. Seuls les patients dont le diagnostic de TE a été posé selon la dernière déclaration de consensus sur la classification des tremblements et seuls les patients qui seront initiés au propranolol ou à la primidone seront inclus. Des critères d'exclusion pour TMS seront utilisés. Les patients ayant des antécédents de convulsions ou de maladie mentale, les patients porteurs d'un stimulateur cardiaque, de matériel métallique dans la tête (à l'exception du matériel dentaire dans la bouche) ou de pompes à médicaments et les femmes enceintes seront exclus de l'étude.

Protocole d'étude : Les patients traités avec du propranolol ou de la primidone seront étudiés avant le traitement et 3 à 6 mois après le début du traitement. Les patients ne seront pas autorisés à commencer un nouveau médicament ayant une action sur le système nerveux central, tant qu'ils seront inclus dans l'étude. Le tremblement sera évalué cliniquement à l'aide de l'échelle TETRAS et par des enregistrements EMG et accélérométrie. Une réponse positive au traitement sera définie comme une diminution de 30 % ou plus de l'amplitude des tremblements. Au départ, la fonction cérébelleuse sera évaluée cliniquement avec l'échelle SARA et électrophysiologiquement en utilisant le paradigme EBCC. La TMS sera utilisée pour étudier l'excitabilité du cortex moteur.

Méthodes :

Accélérométrie avec électromyographie : Les tremblements (fréquence et amplitude) seront objectivement évalués chez les sujets avec accélérométrie. Un accéléromètre triaxial sera fixé bilatéralement au 3e métacarpien. Simultanément EMG sera enregistré. Des électrodes EMG de surface bipolaires Ag / AgCl seront placées sur le muscle fléchisseur radial du carpe et le muscle extenseur radial du carpe de manière bilatérale. L'électromyographie et l'accélérométrie seront enregistrées alors que les sujets seront assis dans un fauteuil/fauteuil roulant ou couchés dans un lit d'hôpital (a) en position de repos (b) avec les bras tendus (condition posturale) (c) à la condition posturale avec une masse de 500 g attachée à la main (charge de poids) et (d) lors de l'exécution d'une tâche dirigée vers un but (action).

Stimulation magnétique transcrânienne (TMS) Des impulsions TMS uniques seront appliquées à l'aide du stimulateur magnétique Magstim 2002 avec une forme d'onde monophasique (Magstim Company, Carmarthenshire, Pays de Galles, Royaume-Uni). Pour les doubles impulsions TMS, deux stimulateurs Magstim 2002 connectés au module Bistim seront utilisés. Les stimulateurs seront connectés à une bobine standard en forme de 8. La bobine sera positionnée tangentiellement au crâne et au-dessus du point « hotspot » sur le cuir chevelu, avec la poignée pointant vers l'arrière à un angle de ~ 45° par rapport au plan sagittal. Le point chaud est défini comme le site de stimulation entraînant les plus grands potentiels évoqués moteurs (MEP) enregistrés sur le muscle court abducteur du pouce controlatéral (APB). Un point chaud sera trouvé par inspection visuelle. L'amplitude du MEP dans le muscle APB sera mesurée par EMG.

Le paradigme du conditionnement classique du clignement des yeux (EBCC) est un protocole d'apprentissage moteur associatif dans lequel la présentation jumelée d'un stimulus conditionné (CS) et inconditionné (US) conduit à la production d'une réponse conditionnée du clignement des yeux (CR) 10,42. Le CS sera une tonalité d'une fréquence de 2000 Hz et d'une force de 50 à 70 dB supérieure au seuil d'audition du sujet (mais d'au moins 80 dB) et d'une durée de 400 millisecondes qui sera présentée bilatéralement via un casque binaural. Le stimulus inconditionné sera délivré par stimulation électrique percutanée du nerf supraorbitaire à travers une paire d'électrodes cupules Ag-AgCl avec la cathode au-dessus du foramen supraorbitaire et l'anode à 2 cm au-dessus. La stimulation électrique percutanée du nerf supraorbitaire durera 200 microsecondes et débutera 200 microsecondes avant la fin du CS pour que les stimuli co-terminent. Le clignotement sera enregistré avec des électrodes EMG placées bilatéralement sur les muscles orbicularis oculi. Le test comprendra sept séries. Dans les six premières séries, il y aura neuf essais avec des stimuli conditionnés-inconditionnés appariés, un essai avec les seuls États-Unis et un essai avec uniquement le CS. Dans la septième section, onze essais de CS uniquement seront donnés. Parmi les tests individuels, il y aura un intervalle aléatoire (de 10s à 30s), afin que l'accoutumance soit la plus petite possible.

Analyse statistique : les mesures cliniques et TMS avant et après le traitement seront comparées à l'aide d'un test T paramétrique ou non paramétrique à deux échantillons liés, en fonction de la distribution des données ou de l'ANOVA à mesures répétées. Des analyses de régression seront utilisées pour déterminer les prédicteurs démographiques, cliniques et électrophysiologiques de la réponse au traitement.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que chez les patients ET, les paramètres électrophysiologiques de base différeront entre les patients qui s'amélioreront en prenant du propranolol ou de la primidone (répondeurs) et les patients qui ne s'amélioreront pas en prenant l'un de ces médicaments (non-répondeurs). Le propranolol et la primidone entraîneront un schéma différent de modification des paramètres électrophysiologiques chez les répondeurs. Étant donné que la composante intentionnelle du tremblement d'action répond généralement au traitement à un degré moindre que les autres composantes du tremblement et qu'elle est associée à un dysfonctionnement cérébelleux, les chercheurs émettent l'hypothèse que le dysfonctionnement cérébelleux sera négativement corrélé à la réponse du patient au traitement.