Pathophysiologie der Tremor-modulierenden Mechanismen von Propranolol und Primidon bei essentiellem Tremor

Hintergrund: Obwohl ET die häufigste Bewegungsstörung ist, ist ihre Pathophysiologie noch nicht vollständig geklärt. Funktionelle Studien des Zentralnervensystems haben gezeigt, dass die oszillierende Aktivität innerhalb der zerebello-thalamo-kortikalen Netzwerke eine Schlüsselrolle in der Pathophysiologie von ET spielt. Der Ursprung dieser oszillierenden Aktivität und die potenzielle Rolle des primären motorischen Kortex bei seiner Bildung oder Modulation bleiben unbekannt. Neuropathologische Studien fanden degenerative strukturelle Veränderungen im Kleinhirn von ET-Patienten. Propranolol und Primidon sind die Erstlinientherapien für ET und die einzigen Medikamente zur Behandlung von ET mit den Empfehlungen der Stufe A gemäß den neuesten Richtlinien der American Academy of Neurology. Propranolol ist eine Betablocker-Medikamentenklasse und Primidon ist ein Barbiturat. Trotz solider Beweise für ihre Wirksamkeit bei ET-Patienten sind die Mechanismen ihrer zentralen Wirkung noch nicht vollständig verstanden. Es wird angenommen, dass Propranolol seine therapeutische Wirkung durch periphere beta-2-adrenerge Rezeptoren von Skelettmuskeln und Muskelspindeln und durch zentrale beta-adrenerge und serotoninerge Rezeptoren vermittelt. Nach oraler Einnahme wird Primidon teilweise zu Phenylethylmalonamid (PEMA) und Phenobarbital metabolisiert. Obwohl die Studien gezeigt haben, dass PEMA keine Anti-Tremor-Aktivität hat, ist Primidon bei der Linderung von Tremor viel wirksamer als Phenobarbital allein. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Anti-Tremor-Wirkung von Primidon früher eintritt, als sein Metabolit Phenobarbital produziert wird. Dies kann darauf zurückzuführen sein, dass die nicht metabolisierte Primidonverbindung eine Anti-Tremor-Aktivität aufweist, oder auf die synergistische Aktivität von PEMA und Phenobarbital. Es wurde kein Zusammenhang zwischen der Anti-Tremor-Aktivität und der Konzentration von Primidon oder Phenobarbital im Serum gefunden. Während bekannt ist, dass die Phenobarbital-Aktivität durch die Bindung an Gamma-Aminobuttersäure (GABA) A-Rezeptoren vermittelt wird, ist der Wirkungsmechanismus von nicht metabolisiertem Primidon kaum bekannt.

Ziele: Untersuchung der Wirkungsmechanismen von Primidon und Propranolol bei ET unter Verwendung von TMS. Die Forscher glauben, dass die Untersuchung der Wirkungsmechanismen von Medikamenten, die nachweislich ET reduzieren, das Verständnis der ET-Pathophysiologie weiter verbessern kann. Da angenommen wird, dass das Kleinhirn an der ET-Pathophysiologie beteiligt ist, wird das EBCC-Paradigma verwendet, um die zerebelläre Dysfunktion bei ET-Patienten zu bewerten und zu zeigen, ob die zerebelläre Dysfunktion die Wirksamkeit von Propranolol und Primidon beeinflusst.

Patienten und Ein-/Ausschlusskriterien: Aus der Ambulanz für extrapyramidale Erkrankungen werden 50 Patienten rekrutiert. Es werden nur Patienten mit der Diagnose ET gemäß der neuesten Konsenserklärung zur Klassifikation von Tremor und nur Patienten, die mit Propranolol oder Primidon begonnen werden, eingeschlossen. Ausschlusskriterien für TMS werden verwendet. Patienten mit Krampfanfällen oder psychischen Erkrankungen in der Vorgeschichte, Patienten mit Herzschrittmacher, Metallmaterial im Kopf (außer Zahnmaterial im Mund) oder mit Medikamentenpumpen sowie Schwangere werden von der Studie ausgeschlossen.

Studienprotokoll: Patienten, die mit Propranolol oder Primidon behandelt werden, werden vor der Behandlung und 3 – 6 Monate nach Behandlungsbeginn untersucht. Die Patienten dürfen keine neuen Medikamente mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem beginnen, während sie in die Studie aufgenommen werden. Tremor wird klinisch anhand der TETRAS-Skala und durch EMG- und Akzelerometrie-Aufzeichnungen beurteilt. Ein positives Ansprechen auf die Behandlung wird als eine Abnahme der Tremoramplitude um 30 % oder mehr definiert. Zu Studienbeginn wird die Kleinhirnfunktion klinisch mit der SARA-Skala und elektrophysiologisch mit dem EBCC-Paradigma beurteilt. TMS wird verwendet, um die Erregbarkeit des motorischen Kortex zu untersuchen.

Methoden:

Akzelerometrie mit Elektromyographie: Tremor (Frequenz und Amplitude) wird bei den Probanden objektiv mit Akzelerometrie bewertet. Ein triaxialer Beschleunigungsmesser wird bilateral am 3. Mittelhandknochen angebracht. Gleichzeitig wird ein EMG aufgezeichnet. Bipolare Ag / AgCl-Oberflächen-EMG-Elektroden werden bilateral über dem M. flexor carpi radialis und dem M. extensor carpi radialis platziert. Elektromyographie und Akzelerometrie werden aufgezeichnet, während die Probanden in einem Sessel/Rollstuhl sitzen oder in einem Krankenhausbett liegen (a) in Ruheposition (b) mit ausgestreckten Armen (Haltungszustand) (c) im Haltungszustand mit 500 g Masse befestigt auf die Hand (Gewichtsbelastung) und (d) während einer zielgerichteten Aufgabe (Handlung).

Transkranielle Magnetstimulation (TMS) Einzelne TMS-Impulse werden mit einem Magnetstimulator Magstim 2002 mit monophasischer Wellenform (Magstim Company, Carmarthenshire, Wales, UK) appliziert. Für doppelte TMS-Impulse werden zwei Magstim 2002-Stimulatoren verwendet, die mit dem Bistim-Modul verbunden sind. Die Stimulatoren werden an eine Standard-8-Spule angeschlossen. Die Spule wird tangential zum Schädel und über dem „Hotspot“-Punkt auf der Kopfhaut positioniert, wobei der Griff in einem Winkel von ~ 45 ° in Bezug auf die Sagittalebene nach hinten zeigt. Der Hotspot-Punkt ist als Stimulationsstelle definiert, die zu den größten motorisch evozierten Potenzialen (MEPs) führt, die über dem kontralateralen Musculus abductor pollicis brevis (APB) aufgezeichnet wurden. Ein Hotspot-Punkt wird durch Sichtprüfung gefunden. Die MEP-Amplitude im APB-Muskel wird mit EMG gemessen.

Das klassische Eyeblink-Konditionierungsparadigma (EBCC) ist ein Protokoll des assoziativen motorischen Lernens, bei dem die gepaarte Präsentation eines konditionierten (CS) und nicht konditionierten Stimulus (US) zur Erzeugung einer konditionierten Eyeblink-Reaktion (CR) führt 10,42. Der CS wird ein Ton mit einer Frequenz von 2000 Hz und einer Stärke von 50-70 dB über der Hörschwelle des Probanden (aber mindestens 80 dB) und einer Dauer von 400 Millisekunden sein, der bilateral über binaurale Kopfhörer dargeboten wird. Der unkonditionierte Stimulus wird durch perkutane elektrische Stimulation des supraorbitalen Nervs über ein Paar Ag-AgCl-Napfelektroden mit der Kathode über dem supraorbitalen Foramen und der Anode 2 cm darüber abgegeben. Die perkutane elektrische Stimulation des Nervus supraorbitalis dauert 200 Mikrosekunden und beginnt 200 Mikrosekunden vor dem Ende des CS, so dass die Stimuli gemeinsam enden. Das Blinzeln wird mit EMG-Elektroden aufgezeichnet, die bilateral über den Orbicularis oculi-Muskeln platziert werden. Der Test besteht aus sieben Sätzen. In den ersten sechs Sätzen gibt es neun Versuche mit gepaarten konditionierten-unkonditionierten Stimuli, einen Versuch mit nur US und einen Versuch nur mit CS. Im siebten Abschnitt werden elf Versuche nur mit CS gegeben. Zwischen den einzelnen Tests gibt es ein zufälliges Intervall (von 10s bis 30s), damit die Gewöhnung so gering wie möglich ist.

Statistische Analyse: Klinische und TMS-Messungen vor und nach der Behandlung werden je nach Datenverteilung mit einem parametrischen oder nichtparametrischen T-Test mit zwei verbundenen Stichproben oder mit ANOVA mit wiederholten Messungen verglichen. Regressionsanalysen werden verwendet, um demografische, klinische und elektrophysiologische Prädiktoren für das Ansprechen auf die Behandlung zu bestimmen.

Es wird von Forschern angenommen, dass sich bei ET-Patienten die elektrophysiologischen Ausgangsparameter zwischen Patienten unterscheiden, die sich unter der Einnahme von Propranolol oder Primidon verbessern (Responder) und Patienten, die sich unter Einnahme eines dieser Medikamente nicht verbessern (Non-Responder). Propranolol und Primidon verursachen bei den Respondern ein unterschiedliches Änderungsmuster der elektrophysiologischen Parameter. Da die Intentionskomponente des Aktionstremors normalerweise in geringerem Maße auf die Behandlung anspricht als andere Komponenten des Tremors und Berichten zufolge mit einer zerebellären Dysfunktion assoziiert ist, nehmen die Forscher an, dass die zerebelläre Dysfunktion negativ mit dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung korreliert.