Patofysiologi af tremor-modulerende mekanismer af propranolol og primidon i essentiel tremor

Baggrund: Selvom ET er den mest almindelige af bevægelsesforstyrrelser, er dens patofysiologi endnu ikke fuldt ud forklaret. Centralnervesystemets funktionelle undersøgelser har vist, at oscillerende aktivitet i cerebello-thalamo-corticale netværk spiller en nøglerolle i ET's patofysiologi. Oprindelsen af ​​denne oscillerende aktivitet og den potentielle rolle af den primære motoriske cortex i dens dannelse eller modulering forbliver ukendt. Neuropatologiske undersøgelser fandt degenerative strukturelle ændringer i cerebellum hos ET-patienter. Propranolol og primidon er de første behandlingsformer for ET og de eneste lægemidler til behandling af ET med niveau A-anbefalingerne i henhold til de seneste retningslinjer fra American Academy of Neurology. Propranolol er en betablokkerklasse af medicin, og primidon er et barbiturat. På trods af solide beviser for deres effektivitet hos ET-patienter, er mekanismerne for deres centrale virkning endnu ikke fuldt ud forstået. Det antages, at propranolol medierer dets terapeutiske virkning gennem perifere beta-2-adrenerge receptorer af skeletmuskler og muskelspindler og gennem centrale beta-adrenerge og serotonerge receptorer. Efter oral indtagelse metaboliseres primidon delvist til phenylethylmalonamid (PEMA) og phenobarbital. Selvom undersøgelserne har vist, at PEMA ikke har anti-tremor aktivitet, er primidon meget mere effektivt til at lindre tremor end phenobarbital alene. Derudover er det blevet vist, at primidons anti-tremor-effekt indtræder hurtigere, end dets metabolit phenobarbital produceres. Dette kan skyldes, at den ikke-metaboliserede primidonforbindelse har en anti-tremor aktivitet eller på grund af PEMA's og phenobarbitals synergistiske aktivitet. Der er ikke fundet nogen sammenhæng mellem anti-tremor aktivitet og koncentrationen af ​​primidon eller phenobarbital i serum. Mens phenobarbital aktivitet er velkendt for at blive medieret gennem binding til gamma-aminosmørsyre (GABA) A-receptorer, er virkningsmekanismen af ​​ikke-metaboliseret primidon dårligt forstået.

Mål: At studere mekanismerne for primidon og propranolol virkning i ET ved brug af TMS. Efterforskerne mener, at undersøgelse af virkningsmekanismer for medicin, der har vist sig at reducere ET, kan yderligere forbedre forståelsen af ​​ET patofysiologi. Da cerebellum menes at være involveret i ET patofysiologi, vil EBCC-paradigmet blive brugt til at evaluere cerebellar dysfunktion hos ET-patienter og til at vise, om cerebellar dysfunktion påvirker effektiviteten af ​​propranolol og primidon.

Patienter og inklusions-/eksklusionskriterier: Halvtreds patienter vil blive rekrutteret fra ambulatoriet for ekstrapyramidale lidelser. Kun patienter med diagnosen ET stillet i henhold til den nyeste konsensuserklæring om klassificering af rystelser og kun patienter, der vil blive initieret på propranolol eller primidon, vil blive inkluderet. Eksklusionskriterier for TMS vil blive brugt. Patienter med en historie med anfald eller psykisk sygdom, patienter med pacemaker, metalmateriale i hovedet (undtagen tandmateriale i munden) eller med medicinpumper og gravide kvinder vil blive udelukket fra undersøgelsen.

Undersøgelsesprotokol: Patienter behandlet med propranolol eller primidon vil blive undersøgt før behandling og 3-6 måneder efter behandlingsstart. Patienter vil ikke få lov til at starte nogen ny medicin med virkning på centralnervesystemet, mens de er inkluderet i undersøgelsen. Tremor vil blive vurderet klinisk ved hjælp af TETRAS-skalaen og ved EMG- og accelerometri-registreringer. Positiv behandlingsrespons vil blive defineret som et fald på 30 % eller mere i tremoramplitude. Ved baseline vil cerebellar funktion blive vurderet klinisk med SARA-skalaen og elektrofysiologisk ved hjælp af EBCC-paradigmet. TMS vil blive brugt til at studere motorisk cortex excitabilitet.

Metoder:

Accelerometri med elektromyografi: Tremor (frekvens og amplitude) vil blive objektivt vurderet i forsøgspersonerne med accelerometri. Et triaksialt accelerometer vil blive fastgjort til den 3. metacarpale knogle bilateralt. Samtidig vil EMG blive optaget. Bipolære Ag / AgCl overflade EMG elektroder vil blive placeret over flexor carpi radialis og extensor carpi radialis muskel bilateralt. Elektromyografi og accelerometri vil blive optaget, mens forsøgspersoner vil sidde i en lænestol/kørestol eller ligge i en hospitalsseng (a) i hvileposition (b) med armene strakte (postural tilstand) (c) i postural tilstand med 500 g masse påsat. til hånden (vægtbelastning) og (d), mens du udfører en målrettet opgave (handling).

Transkraniel magnetisk stimulering (TMS) Enkelte TMS-impulser vil blive påført ved hjælp af Magstim 2002 magnetisk stimulator med monofasisk bølgeform (Magstim Company, Carmarthenshire, Wales, UK). Til dobbelte TMS-impulser vil der blive brugt to Magstim 2002-stimulatorer forbundet med Bistim-modulet. Stimulatorerne vil blive forbundet til en standard 8-talsspole. Spolen vil blive placeret tangentielt til kraniet og over 'hotspot'-punktet på hovedbunden, med håndtaget pegende bagud i en vinkel på ~ 45° i forhold til det sagittale plan. Hotspot-punkt er defineret som stimulationssted, der resulterer i de største motoriske fremkaldte potentialer (MEP'er) registreret over den kontralaterale abductor pollicis brevis (APB) muskel. Et hotspot-punkt vil blive fundet ved visuel inspektion. MEP-amplituden i APB-muskel vil blive målt med EMG.

Eyeblink classical conditioning (EBCC) paradigmet er en protokol for associativ motorisk læring, hvor parret præsentation af en betinget (CS) og ubetinget stimulus (US) fører til produktionen af ​​en betinget øjenblinkrespons (CR) 10,42. CS vil være en tone med en frekvens på 2000 Hz og en styrke på 50-70 dB højere end motivets høretærskel (men mindst 80 dB) og en varighed på 400 millisekunder, der vil blive præsenteret bilateralt via binaurale hovedtelefoner. Den ubetingede stimulus vil blive leveret ved perkutan supraorbital nerve elektrisk stimulation gennem et par Ag-AgCl kop elektroder med katoden over supraorbital foramen og anoden 2 cm over. Perkutan elektrisk stimulering af den supraorbitale nerve vil vare 200 mikrosekunder og vil starte 200 mikrosekunder før afslutningen af ​​CS, således at stimuli vil co-terminere. Blinkning vil blive optaget med EMG-elektroder placeret bilateralt over orbicularis oculi-musklerne. Testen vil bestå af syv sæt. I de første seks sæt vil der være ni forsøg med parrede betingede-ubetingede stimuli, et forsøg med det eneste USA og et forsøg med kun CS. I det syvende afsnit vil der blive givet elleve forsøg med kun CS. Blandt de enkelte test vil der være et tilfældigt interval (fra 10s til 30s), så tilvænningen bliver så lille som muligt.

Statistisk analyse: Kliniske og TMS-mål før og efter behandling vil blive sammenlignet ved hjælp af parametrisk eller ikke-parametrisk to-relaterede prøver T-test, afhængigt af datafordelingen eller gentagne målinger ANOVA. Regressionsanalyser vil blive brugt til at bestemme demografiske, kliniske og elektrofysiologiske prædiktorer for respons på behandling.

Det antages af efterforskere, at hos ET-patienter vil baseline elektrofysiologiske parametre være forskellige mellem patienter, som vil forbedre sig, mens de tager propranolol eller primidon (responders), og patienter, som ikke vil forbedre sig, mens de tager nogen af ​​disse medikamenter (non-responders). Propranolol og primidon vil forårsage et andet mønster af ændringer i elektrofysiologiske parametre blandt respondere. Da intentionskomponenten af ​​handling tremor normalt reagerer på behandling i en mindre grad end andre komponenter af tremor og rapporteres at være forbundet med cerebellar dysfunktion, antager efterforskerne, at cerebellar dysfunktion vil korrelere negativt med patientens respons på behandlingen.