Патофизиология тремормодулирующих механизмов пропранолола и примидона при эссенциальном треморе

Актуальность: Хотя ЭТ является наиболее распространенным из двигательных расстройств, его патофизиология еще полностью не объяснена. Функциональные исследования центральной нервной системы показали, что колебательная активность в мозжечково-таламо-кортикальных сетях играет ключевую роль в патофизиологии ЭТ. Происхождение этой колебательной активности и потенциальная роль первичной моторной коры в ее формировании или модуляции остаются неизвестными. Нейропатологические исследования обнаружили дегенеративные структурные изменения в мозжечке пациентов с ЭТ. Пропранолол и примидон являются препаратами первой линии для лечения ЭТ и единственными препаратами для лечения ЭТ с рекомендациями уровня А в соответствии с последними рекомендациями Американской академии неврологии. Пропранолол относится к классу бета-блокаторов, а примидон относится к группе барбитуратов. Несмотря на убедительные доказательства их эффективности у пациентов с ЭТ, механизмы их центрального действия еще полностью не изучены. Считается, что пропранолол опосредует свое терапевтическое действие через периферические бета-2-адренорецепторы скелетных мышц и мышечных веретен, а также через центральные бета-адренорецепторы и серотонинергические рецепторы. После приема внутрь примидон частично метаболизируется до фенилэтилмалонамида (ФЕМА) и фенобарбитала. Несмотря на то, что исследования показали, что ПЭМА не обладает антитреморной активностью, примидон гораздо более эффективен в облегчении тремора, чем один фенобарбитал. Кроме того, было показано, что антитреморный эффект примидона проявляется раньше, чем вырабатывается его метаболит фенобарбитал. Это может быть связано с неметаболизированным соединением примидона, обладающим антитреморной активностью, или с синергической активностью РЕМА и фенобарбитала. Не обнаружено связи между антитреморной активностью и концентрацией примидона или фенобарбитала в сыворотке крови. Хотя хорошо известно, что активность фенобарбитала опосредуется через связывание с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) А, механизм действия неметаболизированного примидона плохо изучен.

Цели. Изучение механизмов действия примидона и пропранолола при ЭТ с применением ТМС. Исследователи считают, что изучение механизмов действия лекарств, которые, как было показано, снижают ЭТ, может еще больше улучшить понимание патофизиологии ЭТ. Поскольку считается, что мозжечок участвует в патофизиологии ЭТ, парадигма EBCC будет использоваться для оценки дисфункции мозжечка у пациентов с ЭТ и для того, чтобы показать, влияет ли дисфункция мозжечка на эффективность пропранолола и примидона.

Пациенты и критерии включения/исключения: 50 пациентов будут набраны из поликлиники по поводу экстрапирамидных расстройств. Будут включены только пациенты с диагнозом ЭТ, установленным в соответствии с новейшим согласованным заявлением о классификации тремора, и только пациенты, которым будет начато лечение пропранололом или примидоном. Будут использоваться критерии исключения для TMS. Пациенты с судорогами или психическими заболеваниями в анамнезе, пациенты с кардиостимулятором, металлическим материалом в голове (кроме стоматологического материала во рту) или с помпой для лекарств, а также беременные женщины будут исключены из исследования.

Протокол исследования: пациенты, получавшие пропранолол или примидон, будут обследованы до начала лечения и через 3–6 месяцев после начала лечения. Пациентам не будет разрешено начинать какие-либо новые лекарства, воздействующие на центральную нервную систему, пока они включены в исследование. Тремор будет оцениваться клинически с использованием шкалы TETRAS, а также с помощью записей ЭМГ и акселерометрии. Положительный ответ на лечение будет определяться как снижение амплитуды тремора на 30% и более. На исходном уровне функция мозжечка будет оцениваться клинически по шкале SARA и электрофизиологически с использованием парадигмы EBCC. ТМС будет использоваться для изучения возбудимости моторной коры.

Методы:

Акселерометрия с электромиографией: тремор (частота и амплитуда) будет объективно оцениваться у субъектов с акселерометрией. Трехосевой акселерометр будет прикреплен к 3-й пястной кости с двух сторон. Одновременно будет записана ЭМГ. Биполярные электроды ЭМГ с поверхностью Ag/AgCl будут размещены над лучевым сгибателем запястья и лучевым разгибателем запястья с двух сторон. Электромиография и акселерометрия будут записываться, когда испытуемые будут сидеть в кресле/инвалидной коляске или лежать на больничной койке (а) в положении покоя (б) с вытянутыми руками (постуральное состояние) (в) в постуральном состоянии с прикрепленным грузом 500 г в руку (грузовая нагрузка) и (г) при выполнении целенаправленной задачи (действия).

Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) Одиночные импульсы ТМС будут применяться с использованием магнитного стимулятора Magstim 2002 с монофазной волной (компания Magstim, Кармартеншир, Уэльс, Великобритания). Для двойных импульсов ТМС будут использоваться два стимулятора Magstim 2002, соединенные с модулем Bistim. Стимуляторы будут подключены к стандартной катушке в форме восьмерки. Катушка будет расположена по касательной к черепу и над точкой «горячего пятна» на коже головы, при этом рукоятка будет направлена ​​назад под углом ~ 45 ° по отношению к сагиттальной плоскости. Горячая точка определяется как место стимуляции, приводящее к максимальным вызванным двигательным потенциалам (ВВП), зарегистрированным над контралатеральной короткой мышцей, отводящей большой палец (APB). Точка доступа будет найдена путем визуального осмотра. Амплитуда MEP в мышце APB будет измеряться с помощью ЭМГ.

Парадигма классического кондиционирования моргания (EBCC) представляет собой протокол ассоциативного моторного обучения, в котором парное предъявление условного (CS) и безусловного стимула (US) приводит к производству условной реакции моргания (CR) 10,42. CS будет представлять собой тон частотой 2000 Гц и силой на 50-70 дБ выше порога слышимости испытуемого (но не менее 80 дБ) и длительностью 400 миллисекунд, который будет предъявляться двусторонне через бинауральные наушники. Безусловный стимул будет доставляться путем чрескожной электрической стимуляции надглазничного нерва через пару чашечных электродов Ag-AgCl с катодом над надглазничным отверстием и анодом на 2 см выше. Чрескожная электрическая стимуляция надглазничного нерва будет длиться 200 микросекунд и начнется за 200 микросекунд до окончания CS, так что стимулы прекратятся одновременно. Мигание будет регистрироваться с помощью электродов ЭМГ, размещенных с двух сторон над круговыми мышцами глаза. Тест будет состоять из семи сетов. В первых шести сериях будет девять проб с парными условными и безусловными раздражителями, одна проба только с УЗ и одна проба только с КС. В седьмом разделе будет дано одиннадцать испытаний только CS. Среди отдельных тестов будет случайный интервал (от 10 до 30 секунд), чтобы привыкание было как можно меньше.

Статистический анализ. Клинические показатели и показатели TMS до и после лечения будут сравниваться с использованием параметрического или непараметрического Т-критерия для двух связанных выборок, в зависимости от распределения данных или повторных измерений ANOVA. Регрессионный анализ будет использоваться для определения демографических, клинических и электрофизиологических предикторов ответа на лечение.

Исследователи предполагают, что у пациентов с ЭТ исходные электрофизиологические параметры будут различаться между пациентами, у которых наступит улучшение при приеме пропранолола или примидона (респондеры), и пациентами, у которых не наступит улучшение при приеме какого-либо из этих препаратов (нереспондеры). Пропранолол и примидон вызывают различные изменения электрофизиологических параметров у респондеров. Поскольку интенционный компонент тремора действия обычно реагирует на лечение в меньшей степени, чем другие компоненты тремора, и, как сообщается, связан с мозжечковой дисфункцией, исследователи предполагают, что мозжечковая дисфункция будет отрицательно коррелировать с реакцией пациента на лечение.