Fisiopatologia dei meccanismi di modulazione del tremore di propranololo e primidone nel tremore essenziale

Sfondo: Sebbene l'ET sia il più comune dei disturbi del movimento, la sua fisiopatologia non è stata ancora completamente spiegata. Studi funzionali sul sistema nervoso centrale hanno dimostrato che l'attività oscillatoria all'interno delle reti cerebello-talamo-corticali svolge un ruolo chiave nella fisiopatologia del TE. L'origine di questa attività oscillatoria e il ruolo potenziale della corteccia motoria primaria nella sua formazione o modulazione rimane sconosciuta. Gli studi neuropatologici hanno rilevato cambiamenti strutturali degenerativi nel cervelletto dei pazienti con TE. Il propranololo e il primidone sono le terapie di prima linea per l'ET e gli unici farmaci per il trattamento dell'ET con le raccomandazioni di livello A secondo le ultime linee guida dell'American Academy of Neurology. Il propranololo è una classe di farmaci beta-bloccanti e il primidone è un barbiturico. Nonostante le solide prove della loro efficacia nei pazienti con TE, i meccanismi della loro azione centrale non sono ancora del tutto chiari. Si ritiene che il propranololo media la sua azione terapeutica attraverso i recettori beta-2 adrenergici periferici dei muscoli scheletrici e dei fusi muscolari e attraverso i recettori beta-adrenergici e serotoninergici centrali. Dopo assunzione orale, il primidone viene parzialmente metabolizzato in feniletilmalonamide (PEMA) e fenobarbital. Anche se gli studi hanno dimostrato che la PEMA non ha attività anti-tremore, il primidone è molto più efficace nell'alleviare il tremore rispetto al solo fenobarbital. Inoltre, è stato dimostrato che l'effetto anti-tremore del primidone si verifica prima della produzione del suo metabolita fenobarbital. Ciò può essere dovuto al fatto che il composto primidone non metabolizzato ha un'attività anti-tremore o all'attività sinergica di PEMA e fenobarbitale. Non è stata trovata alcuna associazione tra l'attività anti-tremore e la concentrazione di primidone o fenobarbital nel siero. Mentre è ben noto che l'attività del fenobarbitale è mediata dal legame con i recettori dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA) A, il meccanismo d'azione del primidone non metabolizzato è poco conosciuto.

Obiettivi: Studiare i meccanismi di azione del primidone e del propranololo nell'ET con l'uso di TMS. I ricercatori ritengono che lo studio dei meccanismi d'azione dei farmaci che hanno dimostrato di ridurre l'ET possa migliorare ulteriormente la comprensione della fisiopatologia dell'ET. Poiché si pensa che il cervelletto sia coinvolto nella fisiopatologia dell'ET, il paradigma EBCC verrà utilizzato per valutare la disfunzione cerebellare nei pazienti con ET e per mostrare se la disfunzione cerebellare influenza l'efficacia del propranololo e del primidone.

Pazienti e criteri di inclusione/esclusione: Cinquanta pazienti saranno reclutati dalla clinica ambulatoriale per disturbi extrapiramidali. Saranno inclusi solo i pazienti con diagnosi di TE fatta secondo la più recente dichiarazione di consenso sulla classificazione dei tremori e solo i pazienti che inizieranno il propranololo o il primidone. Saranno utilizzati criteri di esclusione per TMS. Saranno esclusi dallo studio i pazienti con una storia di convulsioni o malattie mentali, pazienti con pacemaker cardiaco, materiale metallico nella testa (eccetto materiale dentale in bocca) o con pompe per farmaci e donne incinte.

Protocollo di studio: i pazienti trattati con propranololo o primidone saranno studiati prima del trattamento e 3-6 mesi dopo l'inizio del trattamento. Ai pazienti non sarà consentito iniziare alcun nuovo farmaco con l'azione sul sistema nervoso centrale, mentre inclusi nello studio. Il tremore sarà valutato clinicamente utilizzando la scala TETRAS e mediante registrazioni EMG e accelerometriche. La risposta positiva al trattamento sarà definita come una diminuzione del 30% o più dell'ampiezza del tremore. Al basale la funzione cerebellare sarà valutata clinicamente con la scala SARA ed elettrofisiologicamente utilizzando il paradigma EBCC. La TMS sarà utilizzata per studiare l'eccitabilità della corteccia motoria.

Metodi:

Accelerometria con elettromiografia: Il tremore (frequenza e ampiezza) sarà oggettivamente valutato nei soggetti con l'accelerometria. Un accelerometro triassiale sarà attaccato al terzo osso metacarpale bilateralmente. Contemporaneamente verrà registrato l'EMG. Gli elettrodi EMG di superficie bipolare Ag / AgCl saranno posizionati sopra il muscolo flessore radiale del carpo e il muscolo estensore radiale del carpo bilateralmente. L'elettromiografia e l'accelerometria saranno registrate mentre i soggetti saranno seduti su una poltrona/sedia a rotelle o sdraiati in un letto d'ospedale (a) in posizione di riposo (b) con le braccia distese (condizione posturale) (c) in condizione posturale con massa di 500 g attaccata alla mano (caricamento del peso) e (d) durante l'esecuzione di un compito diretto a uno scopo (azione).

Stimolazione magnetica transcranica (TMS) Singoli impulsi TMS saranno applicati utilizzando lo stimolatore magnetico Magstim 2002 con forma d'onda monofasica (Magstim Company, Carmarthenshire, Wales, UK). Per i doppi impulsi TMS, verranno utilizzati due stimolatori Magstim 2002 collegati al modulo Bistim. Gli stimolatori saranno collegati a una bobina a figura 8 standard. La bobina sarà posizionata tangenzialmente al cranio e sopra il punto "hotspot" sul cuoio capelluto, con l'impugnatura rivolta all'indietro con un angolo di ~ 45 ° rispetto al piano sagittale. Il punto di hotspot è definito come il sito di stimolazione risultante nei più grandi potenziali evocati motori (MEP) registrati sul muscolo abductor pollicis brevis (APB) controlaterale. Un punto caldo verrà individuato mediante ispezione visiva. L'ampiezza MEP nel muscolo APB sarà misurata con EMG.

Il paradigma del condizionamento classico dell'ammiccamento (EBCC) è un protocollo di apprendimento motorio associativo in cui la presentazione accoppiata di uno stimolo condizionato (CS) e incondizionato (US) porta alla produzione di una risposta condizionata dell'ammiccamento (CR) 10,42. Il CS sarà un tono con una frequenza di 2000 Hz e una forza di 50-70 dB superiore alla soglia uditiva del soggetto (ma almeno 80 dB) e una durata di 400 millisecondi che sarà presentato bilateralmente tramite cuffie binaurali. Lo stimolo non condizionato sarà erogato mediante stimolazione elettrica percutanea del nervo sopraorbitario attraverso una coppia di elettrodi a coppa Ag-AgCl con il catodo sopra il forame sopraorbitale e l'anodo 2 cm sopra. La stimolazione elettrica percutanea del nervo sopraorbitario durerà 200 microsecondi e inizierà 200 microsecondi prima della fine del CS in modo che gli stimoli co-terminino. L'ammiccamento verrà registrato con elettrodi EMG posizionati bilateralmente sui muscoli orbicolari dell'occhio. La prova sarà composta da sette set. Nei primi sei set, ci saranno nove prove con stimoli accoppiati condizionati-incondizionati, una prova con i soli US e una prova con solo CS. Nella settima sezione verranno date undici prove di solo CS. Tra le singole prove ci sarà un intervallo casuale (da 10s a 30s), in modo che l'assuefazione sia la più piccola possibile.

Analisi statistica: le misure cliniche e TMS prima e dopo il trattamento saranno confrontate utilizzando il T-test parametrico o non parametrico a due campioni correlati, a seconda della distribuzione dei dati o dell'ANOVA a misure ripetute. Le analisi di regressione saranno utilizzate per determinare predittori demografici, clinici ed elettrofisiologici di risposta al trattamento.

È ipotizzato dai ricercatori che nei pazienti con ET, i parametri elettrofisiologici al basale differiranno tra i pazienti che miglioreranno durante l'assunzione di propranololo o primidone (responder) e i pazienti che non miglioreranno durante l'assunzione di uno di questi farmaci (non responder). Propranololo e primidone causeranno un diverso modello di cambiamento nei parametri elettrofisiologici tra i responder. Poiché la componente intenzionale del tremore d'azione di solito risponde al trattamento in misura minore rispetto ad altre componenti del tremore e si dice che sia associata alla disfunzione cerebellare, i ricercatori ipotizzano che la disfunzione cerebellare sarà correlata negativamente con la risposta del paziente al trattamento.