Patofysiologi av tremormodulerende mekanismer for propranolol og primidon i essensiell tremor

Bakgrunn: Selv om ET er den vanligste av bevegelsesforstyrrelser, er dens patofysiologi ennå ikke fullstendig forklart. Funksjonelle studier av sentralnervesystemet har vist at oscillerende aktivitet i cerebello-thalamo-kortikale nettverk spiller en nøkkelrolle i ETs patofysiologi. Opprinnelsen til denne oscillerende aktiviteten og den potensielle rollen til den primære motoriske cortex i dens dannelse eller modulering er fortsatt ukjent. Nevropatologiske studier fant degenerative strukturelle endringer i lillehjernen til ET-pasienter. Propranolol og primidon er førstelinjebehandlingen for ET og de eneste medisinene for behandling av ET med nivå A-anbefalingene i henhold til de nyeste retningslinjene fra American Academy of Neurology. Propranolol er en betablokkerklasse av medisiner og primidon er et barbiturat. Til tross for solide bevis på deres effektivitet hos ET-pasienter, er mekanismene for deres sentrale virkning ennå ikke fullt ut forstått. Det antas at propranolol medierer sin terapeutiske virkning gjennom perifere beta-2 adrenerge reseptorer av skjelettmuskulatur og muskelspindler og gjennom sentrale beta-adrenerge og serotonerge reseptorer. Etter oralt inntak metaboliseres primidon delvis til fenyletylmalonamid (PEMA) og fenobarbital. Selv om studiene har vist at PEMA ikke har anti-tremor aktivitet, er primidon mye mer effektivt for å lindre tremor enn fenobarbital alene. I tillegg har det blitt vist at anti-tremor-effekten til primidon oppstår raskere enn metabolitten fenobarbital produseres. Dette kan skyldes at den ikke-metaboliserte primidonforbindelsen har en anti-tremor aktivitet eller på grunn av PEMAs og fenobarbitals synergistiske aktivitet. Det er ikke funnet noen sammenheng mellom antitremoraktivitet og konsentrasjonen av primidon eller fenobarbital i serum. Mens fenobarbitalaktivitet er velkjent for å bli mediert gjennom binding til gamma-aminosmørsyre (GABA) A-reseptorer, er virkningsmekanismen til ikke-metabolisert primidon dårlig forstått.

Mål: Å studere mekanismene for primidon- og propranololvirkning i ET ved bruk av TMS. Etterforskerne mener at å studere virkningsmekanismer til medisiner som har vist seg å redusere ET kan ytterligere forbedre forståelsen av ET patofysiologi. Siden cerebellum antas å være involvert i ET patofysiologi, vil EBCC-paradigmet bli brukt til å evaluere cerebellar dysfunksjon hos ET-pasienter og for å vise om cerebellar dysfunksjon påvirker effektiviteten av propranolol og primidon.

Pasienter og inklusjons-/eksklusjonskriterier: Femti pasienter skal rekrutteres fra poliklinikken for ekstrapyramidale lidelser. Kun pasienter med diagnosen ET laget i henhold til den nyeste konsensuserklæringen om klassifisering av skjelvinger og kun pasienter som vil bli initiert med propranolol eller primidon vil bli inkludert. Eksklusjonskriterier for TMS vil bli brukt. Pasienter som tidligere har hatt anfall eller psykiske lidelser, pasienter med pacemaker, metallmateriale i hodet (unntatt tannmateriale i munnen), eller med medisinpumper og gravide vil bli ekskludert fra studien.

Studieprotokoll: Pasienter behandlet med propranolol eller primidon vil bli studert før behandling og 3 - 6 måneder etter behandlingsstart. Pasienter vil ikke få lov til å starte noen ny medisin med virkning på sentralnervesystemet, mens de er inkludert i studien. Tremor vil bli vurdert klinisk ved hjelp av TETRAS-skalaen og ved EMG- og akselerometriregistreringer. Positiv behandlingsrespons vil bli definert som en reduksjon på 30 % eller mer i tremoramplitude. Ved baseline vil cerebellar funksjon bli vurdert klinisk med SARA-skalaen og elektrofysiologisk ved bruk av EBCC-paradigmet. TMS vil bli brukt til å studere motorisk cortex eksitabilitet.

Metoder:

Akselerometri med elektromyografi: Tremor (frekvens og amplitude) vil bli objektivt evaluert i fagene med akselerometri. Et triaksialt akselerometer vil bli festet til 3. metacarpal bein bilateralt. Samtidig vil EMG bli registrert. Bipolar Ag / AgCl overflate EMG-elektroder vil bli plassert over flexor carpi radialis og extensor carpi radialis muskel bilateralt. Elektromyografi og akselerometri vil bli registrert mens forsøkspersonene vil sitte i en lenestol/rullestol eller ligge i en sykehusseng (a) i hvilestilling (b) med armene utstrakt (postural tilstand) (c) i postural tilstand med 500 g masse festet til hånden (vektbelastning) og (d) mens du utfører en målrettet oppgave (handling).

Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) Enkelt TMS-pulser vil bli påført ved bruk av Magstim 2002 magnetisk stimulator med monofasisk bølgeform (Magstim Company, Carmarthenshire, Wales, Storbritannia). For doble TMS-pulser vil to Magstim 2002-stimulatorer koblet til Bistim-modulen bli brukt. Stimulatorene kobles til en standard 8-tallsspole. Spolen vil bli posisjonert tangentielt til hodeskallen og over "hotspot"-punktet på hodebunnen, med håndtaket pekende bakover i en vinkel på ~ 45 ° i forhold til sagittalplanet. Hotspot-punkt er definert som stimuleringssted som resulterer i de største motoriske fremkalte potensialene (MEPs) registrert over den kontralaterale abductor pollicis brevis (APB) muskelen. Et hotspot-punkt vil bli funnet ved visuell inspeksjon. MEP-amplituden i APB-muskelen vil bli målt med EMG.

Eyeblink classical condition (EBCC) paradigmet er en protokoll for assosiativ motorisk læring der paret presentasjon av en betinget (CS) og ubetinget stimulus (US) fører til produksjon av en betinget øyeblinkrespons (CR) 10,42. CS vil være en tone med en frekvens på 2000 Hz og en styrke på 50-70 dB høyere enn hørselsgrensen til motivet (men minst 80 dB) og en varighet på 400 millisekunder som vil bli presentert bilateralt via binaurale hodetelefoner. Den ubetingede stimulus vil bli levert ved perkutan supraorbital nerve elektrisk stimulering gjennom et par Ag-AgCl cup-elektroder med katoden over supraorbital foramen og anoden 2 cm over. Perkutan elektrisk stimulering av den supraorbitale nerven vil vare i 200 mikrosekunder og vil starte 200 mikrosekunder før slutten av CS slik at stimuliene vil terminere samtidig. Blinking vil bli registrert med EMG-elektroder plassert bilateralt over orbicularis oculi-musklene. Testen vil bestå av syv sett. I de første seks settene vil det være ni forsøk med parede betingede-ubetingede stimuli, ett forsøk med det eneste USA, og ett forsøk med kun CS. I den syvende delen vil det bli gitt elleve forsøk med kun CS. Blant de enkelte prøvene vil det være et tilfeldig intervall (fra 10-30-tallet), slik at tilvenningen blir så liten som mulig.

Statistisk analyse: Kliniske og TMS-mål før og etter behandling vil bli sammenlignet ved bruk av parametrisk eller ikke-parametrisk to-relaterte prøver T-test, avhengig av datafordelingen eller gjentatte målinger ANOVA. Regresjonsanalyser vil bli brukt for å bestemme demografiske, kliniske og elektrofysiologiske prediktorer for respons på behandling.

Det er antatt av etterforskere at hos ET-pasienter vil baseline elektrofysiologiske parametere være forskjellige mellom pasienter som vil forbedre seg mens de tar propranolol eller primidon (responders) og pasienter som ikke vil forbedre seg mens de tar noen av disse medisinene (non-responders). Propranolol og primidon vil forårsake et annet mønster av endring i elektrofysiologiske parametere blant respondere. Siden intensjonskomponenten av handlingsskjelving vanligvis reagerer på behandling i mindre grad enn andre komponenter av tremor og rapporteres å være assosiert med cerebellar dysfunksjon, antar etterforskerne at cerebellar dysfunksjon vil korrelere negativt med pasientens respons på behandlingen.