Patofysiologi för tremormodulerande mekanismer för propranolol och primidon vid essentiell tremor

Bakgrund: Även om ET är den vanligaste rörelsestörningen, har dess patofysiologi ännu inte förklarats helt. Funktionella studier av centrala nervsystemet har visat att oscillerande aktivitet inom cerebello-talamo-kortikala nätverken spelar en nyckelroll i ET:s patofysiologi. Ursprunget till denna oscillerande aktivitet och den potentiella rollen för den primära motoriska cortexen i dess bildning eller modulering är fortfarande okänd. Neuropatologiska studier fann degenerativa strukturella förändringar i lillhjärnan hos ET-patienter. Propranolol och primidon är förstahandsterapierna för ET och de enda läkemedlen för behandling av ET med nivå A-rekommendationerna enligt de senaste riktlinjerna från American Academy of Neurology. Propranolol är en beta-blockerare klass av läkemedel och primidon är ett barbiturat. Trots solida bevis för deras effektivitet hos ET-patienter, är mekanismerna för deras centrala verkan ännu inte helt klarlagda. Man tror att propranolol förmedlar sin terapeutiska verkan genom perifera beta-2-adrenerga receptorer i skelettmuskler och muskelspindlar och genom centrala beta-adrenerga och serotonerga receptorer. Efter oralt intag metaboliseras primidon delvis till fenyletylmalonamid (PEMA) och fenobarbital. Även om studierna har visat att PEMA inte har anti-tremor-aktivitet, är primidon mycket effektivare för att lindra tremor än fenobarbital enbart. Dessutom har det visat sig att anti-tremoreffekten av primidon inträffar tidigare än dess metabolit fenobarbital produceras. Detta kan bero på att den icke-metaboliserade primidonföreningen har en antitremoraktivitet eller på PEMA:s och fenobarbitals synergistiska aktivitet. Inget samband mellan antitremoraktivitet och koncentrationen av primidon eller fenobarbital i serumet har hittats. Även om fenobarbitalaktivitet är välkänd för att förmedlas genom bindning till gamma-aminosmörsyra (GABA) A-receptorer, är verkningsmekanismen för icke-metaboliserad primidon dåligt förstådd.

Syfte: Att studera mekanismerna för primidon- och propranololverkan i ET med användning av TMS. Utredarna tror att studier av verkningsmekanismer för mediciner som har visat sig minska ET ytterligare kan förbättra förståelsen av ET patofysiologi. Eftersom lillhjärnan tros vara involverad i ET patofysiologi kommer EBCC-paradigmet att användas för att utvärdera cerebellär dysfunktion hos ET-patienter och för att visa om cerebellär dysfunktion påverkar effektiviteten av propranolol och primidon.

Patienter och inklusions-/exklusionskriterier: Femtio patienter kommer att rekryteras från polikliniken för extrapyramidala störningar. Endast patienter med diagnosen ET enligt det senaste konsensusuttalandet om klassificering av skakningar och endast patienter som kommer att påbörjas med propranolol eller primidon kommer att inkluderas. Uteslutningskriterier för TMS kommer att användas. Patienter med anamnes på anfall eller psykisk sjukdom, patienter med pacemaker, metallmaterial i huvudet (förutom tandmaterial i munnen), eller med medicinpumpar och gravida kvinnor kommer att uteslutas från studien.

Studieprotokoll: Patienter som behandlas med propranolol eller primidon kommer att studeras före behandling och 3-6 månader efter behandlingsstart. Patienter kommer inte att tillåtas att påbörja någon ny medicinering med verkan på det centrala nervsystemet, medan de ingår i studien. Tremor kommer att bedömas kliniskt med hjälp av TETRAS-skalan och genom EMG- och accelerometriregistreringar. Positivt behandlingssvar kommer att definieras som en 30 % eller mer minskning av tremoramplituden. Vid baslinjen kommer cerebellär funktion att bedömas kliniskt med SARA-skalan och elektrofysiologiskt med hjälp av EBCC-paradigmet. TMS kommer att användas för att studera motorisk cortex excitabilitet.

Metoder:

Accelerometri med elektromyografi: Tremor (frekvens och amplitud) kommer att utvärderas objektivt i försökspersonerna med accelerometri. En triaxiell accelerometer kommer att fästas på det 3:e metakarpalbenet bilateralt. Samtidigt kommer EMG att spelas in. Bipolär Ag / AgCl yta EMG elektroder kommer att placeras över flexor carpi radialis och extensor carpi radialis muskel bilateralt. Elektromyografi och accelerometri kommer att spelas in medan försökspersonerna kommer att sitta i en fåtölj/rullstol eller ligga i en sjukhussäng (a) i viloläge (b) med armarna utsträckta (posturalt tillstånd) (c) i posturalt tillstånd med 500 g vikt fästad till handen (viktbelastning) och (d) när du utför en målinriktad uppgift (åtgärd).

Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) Enkla TMS-pulser kommer att appliceras med Magstim 2002 magnetisk stimulator med monofasisk vågform (Magstim Company, Carmarthenshire, Wales, Storbritannien). För dubbla TMS-pulser kommer två Magstim 2002-stimulatorer kopplade till Bistim-modulen att användas. Stimulatorerna kommer att anslutas till en vanlig 8-talsspole. Spolen kommer att placeras tangentiellt till skallen och över "hotspot"-punkten i hårbotten, med handtaget pekande bakåt i en vinkel på ~ 45° i förhållande till det sagittala planet. Hotspot-punkt definieras som stimuleringsställe som resulterar i de största motoriska framkallade potentialerna (MEP) registrerade över den kontralaterala abductor pollicis brevis (APB) muskeln. En hotspot-punkt kommer att hittas genom visuell inspektion. MEP-amplituden i APB-muskeln kommer att mätas med EMG.

Eyeblink classical conditioning (EBCC) paradigmet är ett protokoll för associativ motorisk inlärning där parad presentation av en betingad (CS) och obetingad stimulans (US) leder till produktionen av ett betingat ögonblinksvar (CR) 10,42. CS kommer att vara en ton med en frekvens på 2000 Hz och en styrka på 50-70 dB högre än hörseltröskeln för motivet (men minst 80 dB) och en varaktighet på 400 millisekunder som kommer att presenteras bilateralt via binaurala hörlurar. Den obetingade stimulansen kommer att levereras genom perkutan supraorbital nervelektrisk stimulering genom ett par Ag-AgCl-koppelektroder med katoden över supraorbitala foramen och anoden 2 cm ovanför. Perkutan elektrisk stimulering av den supraorbitala nerven kommer att pågå i 200 mikrosekunder och kommer att starta 200 mikrosekunder före slutet av CS så att stimuli kommer att avslutas samtidigt. Blinkande kommer att registreras med EMG-elektroder placerade bilateralt över orbicularis oculi-musklerna. Testet kommer att bestå av sju set. I de första sex uppsättningarna kommer det att finnas nio försök med parade betingade-okonditionerade stimuli, ett försök med det enda USA och ett försök med endast CS. I det sjunde avsnittet kommer elva försök av endast CS att ges. Bland de individuella testerna kommer det att finnas ett slumpmässigt intervall (från 10s till 30s), så att tillvänjningen blir så liten som möjligt.

Statistisk analys: Kliniska och TMS-mått före och efter behandling kommer att jämföras med parametriskt eller icke-parametriskt T-test med två relaterade prover, beroende på datadistributionen eller ANOVA med upprepade åtgärder. Regressionsanalyser kommer att användas för att fastställa demografiska, kliniska och elektrofysiologiska prediktorer för svar på behandling.

Det antas av utredare att hos ET-patienter kommer baslinjens elektrofysiologiska parametrar att skilja sig mellan patienter som kommer att förbättras när de tar propranolol eller primidon (responders) och patienter som inte kommer att förbättras när de tar någon av dessa mediciner (non-responders). Propranolol och primidon kommer att orsaka ett annat mönster av förändringar i elektrofysiologiska parametrar bland responders. Eftersom avsiktskomponenten av verkan tremor vanligtvis svarar på behandling i mindre grad än andra komponenter av tremor och rapporteras vara associerad med cerebellär dysfunktion, antar utredarna att cerebellär dysfunktion kommer att korrelera negativt med patientens svar på behandlingen.